FICHA TÉCNICA. Cada comprimido contiene 850 mg de metformina hidrocloruro correspondientes a 662,9 mg de metformina base.


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1 FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO metformina cinfa 850 mg comprimidos recubiertos con película EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 850 mg de metformina hidrocloruro correspondientes a 662,9 mg de metformina base. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película (comprimidos). Comprimidos de color blanco, biconvexos, recubiertos y ranurados. El comprimido se puede dividir en mitades iguales. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta prescrita y el ejercicio por si solos no sean suficientes para un control glucémico adecuado. *En adultos, metformina puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales, o con insulina. *En población pediátrica a partir de 10 años de edad y adolescentes, metformina puede utilizarse en monoterapia o en combinación con insulina. Se ha demostrado una reducción de las complicaciones relacionadas con la diabetes en pacientes diabéticos tipo 2 con sobrepeso tratados con metformina como tratamiento de primera línea tras el fracaso de la dieta (ver sección 5.1.) Posología y forma de administración POSOLOGÍA: Adultos con función renal normal (TFG 90 ml/min): Monoterapia y combinación con otros antidiabéticos orales - La dosis inicial normal es un comprimido 2 ó 3 veces al día. Al cabo de 10 a 15 días, la posología se ajustará en función de los niveles de glucosa en sangre. Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. La dosis máxima recomendada es de 3 g de metformina, dividiendo la dosis en 3 tomas al día. - Si se pretende administrar metformina en sustitución de otro antidiabético oral: suspender la terapia anterior e iniciar la terapia con metformina a la posología indicada anteriormente. Combinación con insulina La metformina y la insulina pueden ser utilizadas en terapia combinada para lograr un mejor control de la glucosa en sangre. La metformina se administra a la dosis inicial normal de un comprimido 2-3 veces al día, mientras que la posología de insulina se ajusta en función de los 1 de 9

2 niveles de glucosa en sangre. Pacientes de edad avanzada: Debido al potencial de reducción de la función renal en personas mayores, la posología de la metformina debe ajustarse según la función renal. Es necesaria una evaluación regular de la función renal (ver sección 4.4.). Insuficiencia renal: Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento con productos que contengan metformina y, al menos, una vez al año a partir de entonces. En pacientes expuestos a un mayor riesgo de posprogresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, p. ej., cada 3-6 meses. TFG ml/min Dosis diaria máxima total Consideraciones adicionales (a dividir en 2-3 dosis diarias) mg Se puede considerar la reducción de la dosis en relación al deterioro de la función renal mg mg Se deben revisar los factores que puedan incrementar el riesgo de acidosis láctica (ver sección 4.4) antes de considerar el inicio con metformina. La dosis inicial es, a lo sumo, la mitad de la dosis máxima. < 30 - Metformina está contraindicada. Población pediátrica y adolescentes: Monoterapia y combinación con insulina: * metformina puede administrarse a la población pediátrica a partir de 10 años de edad y adolescentes. * La dosis inicial habitual es de 500 mg ó de 850 mg una vez al día, administrado durante o después de las comidas. * Tras días de tratamiento, se debe ajustar la dosis en función de los valores de glucosa en sangre. Una disminución gradual de la dosis, puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. La dosis máxima recomendada es de 2 g al día, divididas en 2 ó 3 dosis. MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN Vía oral. Se puede administrar durante o después de las comidas Contraindicaciones Hipersensibilidad a la metformina hidrocloruro o a alguno de los excipientes. Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética). Precoma diabético. Insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min). Patología aguda que implique un riesgo de alteración de la función renal como: - Deshidratación, - infección grave, - shock, - administración intravascular de productos de contraste yodados (ver sección 4.4.). Enfermedad aguda o crónica capaz de provocar una hipoxia tisular, como: - insuficiencia cardiaca o respiratoria, - infarto de miocardio reciente, 2 de 9

3 - shock Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo. Lactancia (ver sección 4.6.) Advertencias y precauciones especiales de empleo Acidosis láctica. La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave que se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica. En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), la metformina se debe interrumpir de forma temporal y se recomienda contactar con un profesional sanitario. Los medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) se deben iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier proceso asociado a hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica (ver secciones 4.3 y 4.5). Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del ph sanguíneo (<7,35), niveles de lactato plasmático aumentados (>5 mmol/l) y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato. Función renal: Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento y, de forma regular a partir de entonces, ver sección 4.2. La metformina está contraindicada en pacientes con TFG < 30 ml/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal ver sección 4.3. Administración de medios de contraste yodados: La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste,que puede ocasionar la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Por tanto, la administración de metformina se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable, ver secciones 4.2 y 4.5. Cirugía: La metformina se debe suspender en el momento de la cirugía con anestesia general, espinal o epidural. El tratamiento se puede reanudar pasadas 48 horas desde la cirugía o tras la reanudación de la nutrición oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable. Población pediátrica y adolescentes: El diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 debe ser confirmado antes de iniciar el tratamiento con metformina. Durante ensayos clínicos controlados de 1 año de duración no se han detectado efectos de la metformina en el crecimiento o en la pubertad, pero no se dispone de información a largo plazo sobre estos efectos específicos. Por consiguiente, se recomienda un seguimiento cuidadoso sobre los efectos de la metformina en la población pediátrica, especialmente en edad pre-puberal. Población pediátrica entre 10 y 12 años de edad: 3 de 9

4 Solamente 15 individuos con edades comprendidas entre 10 y 12 años fueron incluidos en los estudios clínicos llevados a cabo en niños y adolescentes. Aunque la eficacia y seguridad de metformina en niños menores de 12 años no difieren de la eficacia y seguridad en niños mayores, se recomienda especial precaución al prescribir metformina en niños con edades comprendidas entre 10 y 12 años. Otras precauciones: - Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta hipocalórica. - Deberán realizarse regularmente las pruebas de laboratorio habituales para el control de la diabetes. - La metformina sola no provoca hipoglucemia; no obstante, se recomienda precaución cuando se utiliza en asociación con insulina o sulfonilureas Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Uso concomitante no recomendado Alcohol La intoxicación alcohólica está asociada con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática. Evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol. Medios de contraste yodados La administración intravascular de productos de contraste yodados puede producir un fracaso renal que desemboque en la acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. La administración de metformina se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable, ver secciones 4.2 y 4.4. Combinaciones que requieren precauciones de empleo Algunos medicamentos pueden afectar de forma adversa la función renal, lo que puede incrementar el riesgo de acidosis láctica, p. ej., los AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor de la angiotensina II y los diuréticos, en especial, los diuréticos del asa. Cuando se inicien o se utilicen estos productos en combinación con metformina, es necesario supervisar de manera estrecha la función renal. Los glucocorticoides (vías sistémica y local), agonistas beta-2, y diuréticos poseen una actividad hiperglucémica intrínseca. Informar al paciente y realizar un control más frecuente de la glucosa en sangre, especialmente al principio del tratamiento. Si es necesario, ajustar la posología del antidiabético durante la terapia con el otro medicamento y tras su suspensión. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) pueden reducir los niveles de glucosa en sangre. Si es necesario, ajustar la posología del antidiabético durante la terapia con el otro medicamento y tras su suspensión Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo: Hasta la fecha no existen datos epidemiológicos relevantes. Los estudios realizados en animales no indican efectos perjudiciales con respecto al embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección 5.3). 4 de 9

5 Cuando la paciente proyecte tener un hijo y durante el embarazo, la diabetes no debe ser tratada con metformina, sino que debe utilizarse la insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más próximos posible a los valores normales con el fin de reducir el riesgo de malformaciones fetales asociadas con niveles anormales de glucosa en sangre. Lactancia: La metformina se excreta en la leche en ratas lactantes. No se dispone de datos similares en humanos, por lo que debe adoptarse una decisión acerca de si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con metformina, teniendo en cuenta la importancia del compuesto para la madre Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Metformina en monoterapia no provoca hipoglucemia y por tanto no produce ningún efecto en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. No obstante, se debe advertir al paciente de los riesgos de aparición de hipoglucemia cuando la metformina se utiliza en asociación con otros antidiabéticos (sulfonilureas, insulina, repaglinida) Reacciones adversas Durante el tratamiento con metformina pueden ocurrir las siguientes reacciones adversas. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes 1/10; frecuentes 1/100 a <1/10; poco frecuentes 1/1.000 a <1/100; raras 1/ a <1/1.000; muy raras <1/ y casos aislados. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy raras: Reducción de la absorción de la vitamina B12 con reducción de los niveles en suero en pacientes tratados con metformina durante un periodo prolongado. Se recomienda considerar esta etiología en pacientes que presenten anemia megaloblástica. Muy raras: Acidosis láctica (ver sección 4.4.) Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: alteraciones del gusto. Trastornos hepatobiliares: Comunicaciones aisladas: alteración de pruebas hepáticas o hepatitis, que se resuelven tras la discontinuación de metformina. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Trastornos gastrointestinales como nauseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos trastornos aparecen con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos se recomienda administrar la metformina en 2 ó 3 dosis al día, durante o después de las comidas. Un lento incremento de la dosis puede también mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raras: reacciones cutáneas tales como eritema, prurito, urticaria. En datos publicados, datos post-comercialización y en estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada con edades comprendidas entre años y tratados durante un año, las reacciones adversas comunicadas fueron similares en naturaleza y gravedad a las observadas en adultos. Notificación de sospechas de reacciones adversas 5 de 9

6 Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: Sobredosis No se ha observado hipoglucemia con dosis de metformina que alcanzan los 85 g, aunque en estas condiciones ha aparecido acidosis láctica. Una gran sobredosis o riesgos concomitantes de la metformina pueden desembocar en acidosis láctica. La acidosis láctica es una urgencia médica y debe ser tratada en hospital. El método más eficaz para eliminar los lactatos y la metformina es mediante hemodiálisis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: ANTIDIABÉTICOS ORALES (biguanidas); Código ATC: A10BA02. La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes, que reduce la glucosa en plasma postprandial y basal. No estimula la secreción de insulina, por lo que no provoca hipoglucemia. La metformina actúa por medio de 3 mecanismos: (1) reducción de la producción hepática de glucosa mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenolisis (2) en el músculo, incrementando la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación de glucosa periférica y su utilización (3) y retraso de la absorción intestinal de la glucosa. La metformina estimula la síntesis intracelular del glucógeno actuando sobre la glucógeno sintetasa. La metformina incrementa la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT). En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina presenta efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Este hecho se ha demostrado con dosis terapéuticas en estudios controlados a medio o largo plazo: la metformina reduce el colesterol total, el colesterol LDL y los niveles de triglicéridos. Eficacia clínica: El estudio prospectivo aleatorio (UKPDS) ha establecido el beneficio a largo plazo de un control intensivo de la glucemia en sangre en pacientes adultos con diabetes tipo 2. El análisis de los resultados de los pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso del régimen dietético solo, muestra: - una reducción significativa del riesgo absoluto de complicaciones relacionadas con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 sucesos/ pacientes-año) frente al régimen dietético solo (43,3 sucesos/ pacientes-año), p=0,0023, y frente a los grupos de monoterapia de insulina y sulfonilureas combinados (40,1 sucesos/ pacientes-año), p=0, una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: metformina: 7,5 sucesos/1.000 pacientes-año, régimen dietético solo: 12,7 sucesos/ pacientes- año, p=0,017; - una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global: metformina: 13,5 sucesos/ pacientes-año, frente a la dieta sola: 20,6 sucesos/ pacientes-año (p=0,011), y frente a los grupos de monoterapia de insulina y sulfonilureas combinados: 18,9 sucesos/ pacientes-año (p=0,021); 6 de 9

7 - una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina: 11 sucesos/ pacientes-año, régimen dietético solo: 18 sucesos/ pacientes-año (p=0,01) Para la metformina utilizada como terapia de segunda línea, en combinación con una sulfonilurea, no se han demostrado los beneficios con respecto al resultado clínico. En diabetes del tipo 1, se ha utilizado la combinación de metformina e insulina en pacientes seleccionados, pero no se han establecido formalmente los beneficios clínicos de esta combinación. Los estudios clínicos controlados llevados a cabo en una población pediátrica limitada, de edades comprendidas entre los 10 y los 16 años y tratados durante 1 año, mostraron una respuesta al control glucémico parecida a la observada en adultos Propiedades farmacocinéticas Absorción: Tras la administración por vía oral de una dosis de metformina, el T max se alcanza en 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 u 850 mg de metformina es aproximadamente del 50 al 60 % en sujetos sanos. Tras una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del %. Tras la administración oral, la absorción de la metformina es saturable e incompleta. Esto sugiere que la farmacocinética de la absorción de la metformina es no lineal. Con las dosis y las posologías usuales de metformina, las concentraciones plasmáticas estables se alcanzan en un periodo de 24 a 48 horas y generalmente son inferiores a 1 µg/ml. En los ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (C max) no exceden los 4 µg/ml, incluso con dosis máximas. La alimentación reduce y retrasa ligeramente la absorción de metformina. Tras la administración de una dosis de 850 mg, se observa una disminución del pico de concentración plasmática del 40 %, una disminución del 25 % del AUC (área bajo la curva) y una prolongación de 35 minutos en tiempo hasta alcanzar el pico de concentración plasmática. No se conoce la importancia clínica de las reducciones de estos parámetros. Distribución: La fijación a las proteínas plasmáticas es despreciable. La metformina se difunde por los eritrocitos. El pico sanguíneo es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos representan probablemente un compartimento secundario de distribución. El Vd medio osciló entre litros. Metabolismo: La metformina se excreta inalterada en la orina. En el hombre no se ha identificado ningún metabolito. Eliminación: El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min, lo que indica que la metformina se elimina por filtración glomerular y por secreción tubular. Tras la administración oral, la vida media aparente de eliminación total es de aproximadamente 6,5 horas En caso de que la función renal esté alterada, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al de la creatinina, con lo que se prolonga la vida media de eliminación, conduciendo a un aumento de los niveles de metformina en plasma. Población pediátrica: 7 de 9

8 Estudio a dosis única: Tras una dosis única de metformina 500 mg, la población pediátrica ha mostrado un perfil farmacocinético similar al observado en adultos sanos. Estudio a dosis múltiples: La información está limitada a un estudio. Tras dosis repetidas de 500 mg BID durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración plasmática máxima (C max) y la exposición sistémica (AUC 0-t) se redujo aproximadamente un 33% y un 44% respectivamente en comparación a los pacientes diabéticos adultos que recibieron dosis repetidas de 500 mg, dos veces al día durante 14 días. Dado que la dosis se administra individualmente según un control glucémico, este hecho posee una relevancia clínica limitada Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes - Núcleo del comprimido: Povidona (E-1201) y estearato de magnesio (E-470b). - Recubrimiento del comprimido: Hipromelosa (E-464) /macrogol 400 / macrogol 6000 (Opadry YS- 1R- 7006) Incompatibilidades No procede Periodo de validez 5 años Precauciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales de conservación Naturaleza y contenido del envase Blister de PVC-PVDC/Aluminio. Envases con 50 y 500 (envase clínico) comprimidos Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Laboratorios Cinfa S.A. Olaz-Chipi, 10 Polígono Areta HUARTE-PAMPLONA (Navarra)- España 8 de 9

9 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN NOVIEMBRE FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Abril de 9

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