SOCIEDAD DE PEDIAlTüA DE ASTURIAS, CANTABRIA, CASTILLA Y LEON PUBLICACION TRIMESTRAL JUNTA DIRECTIVA DE LA SOCIEDAD DE PEDIATRIA


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2 BOLETIN DE PEDIATRIA SOCIEDAD DE PEDIAlTüA DE ASTURIAS, CANTABRIA, CASTILLA Y LEON PUBLICACION TRIMESTRAL DlRECClON REDACCION Dpro. dc Pcdiarna. Facultad de Medicina. VALLADOLID SUSCRIPCION iipaíia: 310 ptas. ADMINIsTRAcIoli AmAr 1 irranjero: 7 ".S.A. Vol. XXX iulio - se~tiembre 1989 Núm. 133 JUNTA DIRECTIVA DE LA SOCIEDAD DE PEDIATRIA Presidente: Prof. Dr. JosÉ BLAS Lowz S A S (Oviedo) ~ Vicepres2dente por Cantabria: Dr. JosÉ RICARDO GALVAN ROBLES (Santander) Vicepresidente por Casti/lB y León: Dr. JAVIER ALVAREZ GUISASOLA (Valladolid) Secretario: Dr. MAXIMILIANO FRco. RJVAS CRESPO (Oviedo) Tesorero: DI. PABLO GONZALEZ HERNÁNDEZ (Salamanca) Director del Boletín: Dr. ALFREDO BLANCO QUIROS (Valladolid) Vocal de la Sección Profe~ionak Dr. WLE LORENTE TOLEDANO (Salamanca) Vocal de Pedutmá Extrahorpitalana: Dr. JAIME REVUELTA ALONSO (Cantabria) Vocal de Cirugía Pediátrica: Dr. JosE MAPJA GARCiA CRESPO (Burgos) Vocales: Eu-bresidentei. Dr. J. DIEZ RUMAYOR (Burgos) Prof. E. SÁNCHEZ VIUARES (Valladolid) Prof. E. CASADO DE (Madrid) Dr. J. L. SoUs CAGIGAL (Oviedo) Prof. M. CRESPO HERN~NDEZ (Oviedo) Prof. V. SALAZAR A. VILLALOBOS (Salamanca) Prof. A. BLANCO QUIROS all la di lid) Artuk: Dr. SERAF~N M ~ GGUERRERO A Avila: Dr. JOSE MAR~A MAILLO CASTILLO Burgor: Dr. PAUUNO APARICIO LOZANO León: Dr. INDALECIO FIDALGO ALVAFSZ Palencia: Dr. RAMÓN MIUAN D~AZ Director Fundador: Prof. Dr. E. SKNCHEZ VILLARES BOLETIN DE LA SOCIEDAD DE PEDIATRIA Salananca: Dr. JosÉ V. PEREÑA PRIETO Cantabna: Dr. JosE MIGUEL D~EZ SANTOS Segovia: Dr. JosE GARC~A VELKZQUEZ Valladolid, Dr. ANGEL SANCHEZ MARI~N Zanora: Dr. FRANCISCO PMZA ROMO Director: Prof. A. BLANCO QUIRÓS Subdz~ectores: Prof. J. L. HEPJANZ (Santander), F. ~ORENJT (Salamanca), S. MÁLAGA (Oviedo). Comité de Redacción: Dres. J. RODRIGO PALACIOS (Burgos), J. A. G6mz CARRASCO (León), A. DE CARLOS CAMPO (Avila), C. PEDRAZ GARC~A (Salamanca), P. CUADRADO BELLO (Segovia), G. FONTAO GARC~A (Palencia), A. CORTES GABAUDÁN (Zarnora), M. GARC~A FUENTES (Cantabria), J. TEIXIDOR DE Ono (Asturias), A. SORDO JUEZ (Valladolid). Publirarión aurorirada por cl Ministerio de Sanidad como Soporre Válido. Rcf. SVR ns 23. PUBLICACION Y DISTRIBUCION: GARSI, S.L. Apartado Londres Madrid (Espaiia)

3 SUMARIO Editorial 11 Memorial Profesor aguillermo Arceo... La glándula pineal en el niño. II. Me-. Revisiones DEL AGUILA C. M., CASTILLO J. L.. ACUNA D. cantsmos de regulación y función neumendocnia. Ftsiopatología tumoral... FAJARDO A... DELGADO A. E. Anemia de Fanconi: Arpectos más actua/es de su pato^ genia. clínica. dragnóstlco y tratamiento.... Originales SANCHEZ MART~N M., ndraz M. C., GIL SANCHEZ A.. SALAZAR. A. Particzbación cardíaca en la biporzb peniatal... DIEZ SANTOS J. M., ALVAREZ ALDUAN F.. PEEZ SANTOS C. Agua corriente o agua. emboteliada en la preparación de lor biberones... MILANO G., CALVO C., TRIGO J., MART~NEZ FERRIZ M. C., MART~NEZ VALVERDE. A. Epigiotitis aguda en. la infancia... POLANCO ALLUÉ 1.. Dulgnórtico de la enfermedad celíaca... CARRASCO GAND~A S. Incorporaciones recientes en el tratamiento nuhicional y digeitivo de la fibrosis quística... LAMA MOE R.. Reflujo gastroesofügico en la infancia. Problenütica actual... PRIETO BOZANO G.. Enfermedad inflamatoria intertinal en el niño... VÁZQ~EZ C.. La intolerancia a los azúcares 30 año, después... BLANCO QUIROS A.. Inmunología del tracto digestivo... Casos Clínicos ALVAREZ BERCIANO F., VAZQUEZ J., HERNANDO J. C.. RODR~GUEZ. MONZON D., DOM~NGUEZ J.. Anemia de Blackfan.Diamond. A propósito de un caro... LASTRA MART~NEZ L. A.. HERRANZ FERNANDEZ J. L., ARTEAGA R. Síndrome de Rett. A propóiito de dos nuevos casos... Informe TEIXIDOR DE Orro J. L.. V Curso de Avances en Cirugía Pediátnca... Hace 25 años S. GRANJEL L.. Pedzatatlúz medieual española... Cartas al Editor Hiperj+o~fatasemia transitoria de/ lactante... Normas de Publicación Normas de Publicación... Noticiario XV Jornadas de Formación Pediátrica Continuada... Avances en Nefiología Pediátrica... XVI Reunión Nacional de Nefrología Pediátrica Memorial Profesor «Guillermo Arce»... Fundación Heinz Koch... Convocatoria Premio Ordesa... Páginas

4 SUMMARY Páginas Editorial 11 Memorial Professar oguillermo Arce» Reviews DEL AGUILA C. M., CASTILLO J. L., ACUNA D.: The pinealgland in the child. II. Regulation mechanismr and neuroendooine function. Tnmoralphyriopathology FAJARDO A,, DELGADO A. E. : Fanconi's anemia. Current questionr about its pathogenerir, clinid nanifrtahbns, diagnosir and treatment SÁNCHEZ MARTTN M., PEDRAZ M. C., Gn SÁNCHEZ A,. SALAZAR A,: Cal-diacalparticipation in perinatal hypoxia... D~EZ SANTOS J. M., ALVAREZ ALDUÁN F., PEREZ SANTOS C.: Tap water or bottled water for preparing milk fonular... MILANO G., CALVO C.. TRIGO J., MARTiNEZ BRRlZ M. C., MARTiNEZ VALVERDE, A.: Acute epiglottitir in childhood... POLANCO 1.: Diagnosis of Celiac direare... CARRASCO GAND~A S.: Advancer in tbe nutntional treatment of Fibrocystic disease... LAMA Mom R.: Gastroenrophageal reflux in childrenr. Problematical cnrrent... PRIETO BOZANO G.: Inflamatory dirrorderr of the di~estive tmt... VÁZQUEZ C.: Dbaccbaidarei defiiency 30 yearr later... BLANCO QUIROS A,: Immunology the dzgertive tract... Case Reports ALVAREZ BERCIANO F.. VÁZQUEZ J., HE~ANDO J. C., RODR~GLIEZ MONZON D., DOM~NGUEZ J.: Blackfan-Dkondlr anemia. Apropor of a case LASTRA MmTíNEZ L. A,, HERRANZ FERNANDEzJ. L., ARTEAGA R.: Retti ryndmme. Apropor of two new cases Report TEIXIDOR DE WO J. L.: V Courre of the Cincgy Pedzatn'cr advance Twenty five years ago S. GRANJEL L.: Spanich medievalpediatncs... Lettets to Editor

5 La biograj2, bibliogrufla de Guillermo Arce asi como la hi~toni de su ficuela, ha sido tratada múltz$les veces, pero ninguna lo ha hecho mejor y mús ampliamente que Ernesto Sánchez Villares continuador fecundo de su Escuela. Justamente hace 1 año, en elprimer Memonul exponía su Cumculum y rememoraba en dos Conferencias nla Escuela de Pediatríu del Prof: G. Arceu y la «Generación Pedaútrica de G. Arce», todo lo que se puede saber de nuestro comzin Maestro. Enfrentado ante la tesitura de abrir esta reunión y después de escribiry romper algunas cuartillar, he llegado a la conclusión que no podía mejorar lo untenormente escrito, por lo que voy a repetir lo que escribíen Anales de C. S. Valdecilla en 1974; con el titulo de Semblanza del Prof G. Arce y que con pequeñas vanunter dependientes de los años, vamos a reproducir casi integralmente. Con la perspectiva que nos dan tantlíinos años de conocimiento y adm2iación, bien podemos decir hoy, que GUILLERMO ARCE ALONSO fue un elegido de los dioses. Elegido porque, como él que&, pasó prúctimmente toda su existencia en la tierra que tanto amaba y que le vio nacer y morir. Elegido porque fue el pnmero entre los pn'mems de una zlustre famelia que ha dado nombres beneméritos a la Montaña. Elegido porque, como también él deseaba, sus restos reposan en el aroma, e/ calor y el recuerdo de su quendo Santander. Elegido en fin, porque su memoria se ha perpetuado y perpetuarú a través de los tiempos, ya que vive siempre en el recuerdo de los que le conocieron, y en el ejemplo para los que no le conocieron y ahora nos oyen hablar de éi. Es pues, nomal que un hombre así, estuviese dotado de los atributos de los elegidos. Era una de las mentes mis poderosas y clarividentes que he conocido, con gran capacidad de expresión para transmitir s u conocimientos y una permanente inquietud para buscar y abnr nuevos caminos. Trabajador al mi=.- mo, con una entrega total a su lador asistencial y docente. Creó una escuela a su imagen y semejanza, si bien estimulaba y fomentaba las persona!!es caractegsticus de sus &$dos. Escueh de carúcter fundamentalmente clinico-asistencial, como lo emgian las caracte?5sticas socio-económicas y cient$cas de la época que le tocó vivir entre las décadas del 30 y del 50.

6 EDITORIAL GUILLERMO ARCE, con los medios de que &ponía, fue uno de los pioneros de la docencia e investigación clínica en nuestro país, como tendremos ocasión de demostrar. Pero sobre todo era GUILLERMO ARCE, el arquetqo del hombre bueno, esencialmente bueno, honesto y justo, un verdadero amigo, cualidades que siempre trató de inculcar a sus dirc~ulos. Hace años, cuando le dedicamos nuestra monografla sobre nla terapéuhca hidrosalna dirigidau, decíamos textualmente en la dedicatoria: «Nacimos a la pedtná al calor de un gran maestro, de un hombre nacido para ensefiar, que ha dedicado toda su vida y todas sus energíus a h enseñanza y cuyas cualidades humanas son tan admirables como las del maestro».. Y aunque en los tiempos que vivimos para algunos no tengan sentldo las palabras que vamos a pronunciar, he'd5 decir que era además elprototzpo de un gran patriota, dotado de toaús las virtudes tradiciondes del código de la cabalierosidud y el honor. Resultó pues nomal que un hombre dotado de tales atributos alcanzase las mús altas cotas, como puede verse por los datos que vamos a dar a continuación, &tos que a la par de ser rzgurosamente históricos hacen la historia de la PediatrÍa Española, historia de lu que GUILLERMO ARCE fue art$%e máx2'mo. Fomó una escuela de Pediatría, que aun después de su desapan ión tiene vigenná, ocupando UYJ pn'mer plano en nuestra PedatrÍa. Foman parte de elda profesores universitarios, jefes de Servicio y proj'ésionales aventajados, distribuidos por todo elpazs. No podemos enumerarlos a todos, y pedimos dtsculpas por las omisiones, pero no podemos sustraernos a dar algunos nombres. Súnchez Villares, Profsor de Pediatría de la Facultadde Medtcina de Valladolid, donde continúa brillantemente su escuela; Vúzquez y Coliado, Jefes de Servicio y Profesores de Pediatríu en La Paz y en la Universidad Autónoma de MadnX Jefs de Selvicio en Residencias de la Seguridad Social; Alvarez, en Gijón; López Collado, en Santander; Berges, en Salamanca; De las Heras, en Valladolid; Pérez, en Córdoba; Jefs de Servicio en InstitunOnes provinciales o Nacionales: Hemúndez, en Bilbao; Linares, en Madn'd; Kgii: en Oviedo; Arce, en Santander; Gangoiti, en Bilbao; Puericultores del Estado, aparte la mayoría de los antenores: Solú, en Oviedo; Sayagiiés, en Zamora, Vergara, en El Ferrol; Morante, en Kgo; hasta un total de mús de veinte. Por fortuna para Santander, una gran parte de su escuela, dedicó sus actividades profesionale a los osniños de esta provincia, tal como Ortiz de la Ton-e, Calzada, Parra, De la Caa, Pel.edu, Montes, entre otros, pero especialmente queremos destacar a Antonio Gómez Ortiz, que ha sido siempre el principal motor espintlld de la continuidad de la Escuela. Arce escribió siete libros y monografias, de los que algunos como (<La Patologia del Recién Nuciáor, ha servido de texto en Universidades de Hispanoaménca. Además publicó 38 trabajos cienti$cos y de investigación clínica. Para valorar estos datos y toda su obra es preciso recordar que por las cir~zlns-

7 EDITORIAL 189 tancias de la guerra y de su enfemedad, todo fue hecho en menos de quince años. Ponente oficial, secretario general, vicepresidente y presidente de honor en congresos nacionales a los que presentó treinta y cinco trabajos. Conferencias requerido en todo el país y en 10s países extranjeros, a los que dada la situción e~pañola era posible acudir en aqt~ella época, como PortugaA Alemania y Suiza. Dishnguido por nombramientos de la Saniáud Nacional, Colegio de Médcos, Asociaciones de Pediatría nacionales e internacionales, y sobre todo y sin duda para ARCE el más quedo, de Hijo Ilustre de Santander, junto con la Medalla de Oro de la Provincia. Sus títulos y cargos proferionales y académicos exig+ía una larga lista, por ello sólo queremos destacar el de Catedrático de Pediatría de Salamanca y especialmente el de Jefe de los Servicios de Pediatría y Puen ultum en el Jardín de Infancia, Casa de Salud Valdecilla y Jefatura Provincial de Sanidad de Santander, que sin duda alguna él apreciaba más que cualquier otra distinción universitaria o extrauniversitanu. Pero si GUILLERMO ARCE ALONSO alcanzó las más altas cotas a los mús diversos niveles profesionulq académicos, miversitanos, cientifcos, y humanos, también alcanzó las más altas cotas en la sublimación del dolor en su larga y penosa enfemedad y muerte, que soportó con espiri>u ejemplar del que muchos de sus ahmnos fuimos testigos de excepción. Su vida y muerte fue un ejemplo para todos. Estamos seguros que finalmente alcanzó también la última altura y fue recogido en el seno de los elegidos. En su recuerdo fundumentalmente, pero también en el recuerdo de todos los miembros de la Escuela de GUILLERMO ARCE que nos han abandonado, dedicamos esta sesión de trabajo, porque estamos seguros de que esto será lo que más agrade a nuestro Maestro.

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9 Bol Pediatr 1989; 30: REVISIONES La glándula pineal en el niño. JI. Mecanismos de regulación y función neuroendoc~na. Fisiopatología tumoral C. M. DEL AGUILA. J. L. CASTILLO y D. ACUNA RESUMEN: La pineal, es una glándula endocrina cuyos procesos metahólicos y de síntesis hormonal no presentan una actividad constante a lo larga del día, sino que exhiben un perfecto ritmo circadiano derivado de una precisa regulación dependiente del fotoperíodo ambiental y de otras hormonas del sistema endocrino. Su función. muy estudiada y bastante dilucidada en diferentes especies animales, está todavía iniciándose en el hombre. Su característica más importante es que está en relación con aquellos cambios endocrinos, sobre todo del eje hipotálamo-hipofisari~~gonadal, que se producen en momentos cmciales del desarrollo (diferenciación sexual fetal. pubertad, ciclo ovárico, embarazo, etc.). De forma que las alteraciones de la glándula pineal, principalmente las de origen tumoral, pueden afectar seriamente. y alterar patológicamente. las funciones del sistema reproductor, así como de otras funciones del sistema nervioso central. PALABRAS CLAYE: GLANDULA PINEAL. INFANCIA. REGULACION NEUROHUMORAL. FI- SIOPATOLOGiA TUMORAL. THE PINEAL GLAND IN THE CHILD. 11. REGULATION MECHANISMS AND NEUROENDOCRINE FUNCTION. TUMORAL PHYSIOPATHOLOGY (SUMMARY): The pineal is an endocrine gland whose metabolic and hormonal synthesis exhibiting an typical circadian rhythm linked to the environmental photoperiod and other endocrine hormones. Pineal gland function is being elucidated in most animal species, but it is still poorly known in man. An important feature of this gland is it relationship with several endocrine changes such as those of the hypothalamic-hypophyseal-gonadal axis, which are produced in critica1 moments af development (fetal sexual diffeferentiation, puherty, ovarian cycle, pregnancy, etc.). Thus, pineal gland alterations, mainly those of tumoral origin. can seriously affect and pathologically alter the reproductive hinctions, as well as other central nervous system functions. m~ WORDS: PINEAL GLAND. CHILD- HOOD. NEURO-HORMONAL REGUTION. TUMORAL PHYSIOPATHOLOGY. 1. FISIOLOG~A DE LA GLANDULA PINEAL ta revisión, no presentan una actividad constante a lo largo de las 24 horas del Los mecanismos bioquímicos que per- día, sino que sufren una serie de vamiten los procesos metabólicos y de riaciones cíclicas, debidas algunas de ellas síntesis hormonal en la glándula pineal. y al estar sometida la pineal a una precisa que hemos visto en la primera parte de es- regulación dependiente del fotoperíodo Departamento de Bloquímic~ y Bioiogía Moiecular Gmpo de Invertlgoción rlomunzcoción Interceiz~iar e Inmunoiogíau. Facultad de Medicina. Granada.

10 192 C. M. DEL AGUILA Y COLS ambiental, y otras debidas al propio efecto regulador que determinadas hormonas ejercen sobre dicha glándula. A. Regulación nelvioru y Lurninicu Se ha descrito un ritmo circadiano de melatonina en la mayoría de los animales estudiados: hombres, mamíferos, pájaros, etc. LO más destacable de este ritmo es la presencia de altos niveles nocturnos de melatonina y bajos niveles diurnos (Figura 1) (52). Este ritmo presente en los fluidos orgánicos (orina, plasma, y LCR) es la expresión del que tiene lugar a nivel de la glándula pineal, que a su vez está en relación con la actividad de sus enzimas y productos de síntesis y que está regulado por el fotoperíodo. El fotoperíodo va a ejercer sobre la pineal un efecto importante a través de las terminaciones nerviosas simpáticas que Ilegan a la glándula (Figura 2). A este nivel el neurotransmisor más importanie es la noradrenalina, que actúa sobie b-receptores (81) presentes en la membrana del pi. nealocito, variando su número yio sensibilidad a lo largo del día (52, 53). Como resultado de la interacción noradrenalinareceptor 81, se va a producir un aumento bmsco en la producción de AMPC debido al incremento en la actividad de la adenilclasa. Esta elevación del AMPC media todos los efectos de la noradrenalina incluyendo el aumento de la actividad de la N- acetiltransferasa (NAT), disminución de serotonina y aumento de la N-acetil-serotonina (NAS) y melatonina durante la noche. Este aumento del AMPC induce una elevación de NAT a través de dos rnecanismos fundamentales: a. Determina un incremento del ARNm necesario para la síntesis de NAT. b. Podría inducir la síntesis de una proteína necesaria para que la NAT aumente su actividad (52. 54). TIEMPO (horas1 F~G. 1. Ritmor circadzanor en la glánduia pineai. Izquierda: niveier de melatonina (am?, Nacefi~serotonina (NAS) y >-Hidroxjbiiptamina (>-H?. En e/ caso de /a >-HT /m ua/ores esta& expresador como pmoieslmg. Derecha: acttvidad de la N-acetiltrasferara (NAO e Hidroxindoi~O-metiitransferafa (HIOMT)

11 LA GLANDULA PINEAL EN EL NINO. 11. MECANISMOS DE REGULACION Y Durante el día la luz va a provocar que a nivel de las terminaciones simpáticas no se libere noradrenalina; por tanto, durante el día hay una caída en los niveles de AMPC y una inactivación de la actividad NAT. Esto permite que se recuperen las provisiones de serotonina y que se bloquee la formación de NAS y melatonina; como resultado, la secreción de esta última disminuye. Por tanto, durante el día, los niveles de serotonina estarían altos mientras que los NAS y rnelatonina estarían bajos. En la oscuridad ocurre lo contrario: aumenta la liberación de noradrenalina en las terminaciones simpáticas y, como consecuencia, hay un aumento en la producción de melatonina, consecuencia de un aumento en la actividad NAT e HIOMT (Hidroxiindol-O-metiltransferasa) de la pineal, si bien esta última responde peor a los cambios de iluminación, por lo que sus variaciones son menos acentuadas (52, 55). Todo este control puede ser más complejo de lo que hoy se piensa si se tiene en cuenta que cada día existen más datos a favor de la participación de otros neurotransmisores distintos de la noradrenalina: serotonina (56, 57), prostaglandinas, taurina (56), octopamina (52); y de otros receptores de membrana distintos de los Pl: alfa-pre- y postsinápticos (58). Se ha postulado la existencia de un reloj endógeno que estaría localizado principalmente en el núcleo supraquiasrnático (NSQ). Este reloj biológico marcaría el ritmo al cual la pineal funcionaría, y de esta forma la glándula pineal a su vez sincronizaría el resto de los ritmos endocrinos (y quizás de los no endocrinos). A favor de esto habla el que la destrucción de este núcleo hace desaparecer los ritmos circadianos de NAT y serotonina. Además, la pineal también se regula por la intensidad luminosa que incide sobre la retina; este último factor parece que va a controlar el período y amplitud de los ritmos pineales (59). B. Regu~ación humoral Además del control lumínico anteriormente expuesto, existe otro de tipo hormonal. La conjunción entre uno y otro va a ser quizá el mecanismo más importante que determine el correcto funcionamiento de la glándula pineal (Figura 2). Parece claro que la pineal es una glhdula en la que se desarrollan a la vez mecanismos de transducción neuroendocrina y endocrina-endocrina: es un órgano al que llegan señales neuronales y endocrinas que portan información del medio interno ante la que reacciona la pineal dando una respuesta de carácter hormonal. Desde el principio, se enfocó el estudio de la pineal sospechándose que se trataba de una glándula decisiva en la modulación del eje hipotálamo-hipofisariogonadai en animales, poniéndose de manifiesto la existencia de un eje pinealgonadal. Hoy en día se dispone también de información sobre otras señales hormonales que afectan a la función pineal y viceversa, describiéndose otros ejes endocrinos importantes, como el eje pinealsuprarrenal (60). Con respecto al eje hipotálamo-hipofisario-gonadal, la mayoría de los conocimientos actuales se han obtenido estudiando la actividad de dos entimas importantes en el metabolismo de los indoles de la pined como son el HIOMT y la NAT. Los estudios realizados en relación a la actividad de la NAT, han indicado que si bien este enzima era fuertemente dependiente del período de luz, apenas se modificaba en función de la fase del ciclo estrogénico (61, 62, 63). Respecto al HIOMT, aunque se encontraron modificaciones del pico nocturno de secreción en distintos mo-

12 194 C. M. DEL AGUlLA Y COLS. 1 INERVACON CENTRAL 14- FIG. 2. Erquena general de los factores (neurh y endo&or) que afectan a La glánduia pineal VA: noradrenalzna; HP; hzdroxitnptófano; I-HT: rerotonina; NAS: N-acetrlrerotonina; HIIA: hidroxizndohcético; HTOH: hidromtnptqfoi; MTOH: netoxitnptgioi; MIM: metom?ndolacético mentos del ciclo. la actividad media que presenta a lo largo del mismo no varía demasiado (64). En las mujeres hay que señalar que la melatonina sérica y urinaria (medidas por HA) varían en función del ciclo reproductivo (65): los niveles matinales de melatonina sanguínea aparecen bajos en los días anteriores a la ovulación y altos en la menstruación (65, 66). Por otro lado, la concentración de 5-hidroxitriptofol en la fase lútea era la mitad de la que había en la fase folicular (66). Además, los niveles de melatonina descienden en la menopausia: se ha postulado que los cambios tanto de melatonina como de gonadotrofinas que ocurren en este período no dependen solamente de alteraciones en su secreción, sino también, y de forma significativa, de variaciones en su aclaramiento renal (67). Se han descrito receptores en la glándula pineal para: estradiol, testosterona, dihidrotestosterona, progesterona y prolactina (61, 68) (Figura 2). Un hecho importante del control de las hormonas reproductoras sobre la pineal es el que se lleva a cabo a través de los cambios en la actividad neural de los nervios aferentes: teóricamente, la hormona puede actuar a cualquier nivel de la vía neural. desde el núcleo supraquiasmático (NSQ), pasando por el ganglio cervical superior (GCS), hasta la vía postganglionar simpática de la pineal (57, 68). Otro mecanismo por el que las hormonas sexuales pueden controlar la actividad pineal sería por la inducción de una segunda hormona: por ejemplo, la vasotocina (68). El esteroide más estudiado hasta ahora ha sido el estradiol, que actúa a nivel del

13 LA GLANDULA PINEAL EN EL NINO 11. MECANISMOS DE REGULACION Y metabolismo pineal regulando el contenido de HIOMT (63, 64) y la liberación de melatonina (69). La integridad de la conexión simpática pineal es necesaria para mantener un adecuado nivel de receptores pineales para el estradiol: ello sería una indicación de la existencia en el sistema neuroendocrino de un receptor hormonal controlado por un neurotransmisor, a trivés de eventos iniciados por la interacción de moléculas transmisoras con los receptores B-adrenérgicos (61, 67). El estradiol afecta a la actividad de la HIOMT pineai de tal manera que su descenso provoca una estimulación de la enzima, y un aumento del estadio1 provoca su inhibición (70). Ello lo hace de forma directa. si bien algunas evidencias hacen pensar que estos efectos sean mediados por cambios en los niveles de FSH O LH (que aumentan la actividad de la HIOMT) o bien a través de cambios en los impulsos nerviosos aferentes que llegan a la glándula (61). Por el contrario, la actividad pineal de la NAT no parece ser sensible a los efectos del estradiol (71). Se ha visto que la actividad metabólica de la pineal se modifica en diversas formas ante la administración de testosterona. Existen receptores para testosterona y dihidrotestosterona tanto en el núcleo como en el citosol de los pinealocitos (68). Se piensa que el efecto de la testosterona sobre la pineal podría tener lugar a través de su paso a estradiol, lo cual es posible ya que existe en la pineal la vía metabólica por la cual los andrógenos se aromatizan a estrógenos (72). Existen receptores específicos para la progesterona que parecen localizarse a nivel del citosol de los pioealocitos. La glándula pineal puede ser la única estructura neuroendocrina en la que la progesterona tendría la capacidad de producir cambios en su función en ausencia de la adminis- tración de estradiol (61). En cuanto a la prolactina, hay evidencias de la existencia de receptores de alta afinidad para esta hormona en la pineal (61), con función estimulante de la actividad de la HIOMT (57). Algunas funciones metabólicas se alteran tras el tratamiento con FSH y LH: la velocidad de recambio de noradrenalina disminuye en la pineal (por inhibición de la MAO B), aumentando en el GCS (por incremento de la MAO A) (73). La velocidad de recambio de serotonina también se ve afectada (quizás por modificaciones en la MAO pineal) (68); además, las gonadotrofinas también actúan sobre la actividad de la HIOMT, estimulándose (74). Aparte de estas hormonas hay otras muchas que también van a ejercer un control sobre el metabolismo pineal. como son: TRH, somatostatina, ACTH, aldosterooa, tiroxioa, y la propia melatonina (57). La melatonina en el plasma se encuentra unida a la albúmina, siendo los sitios de unión a la misma de alta capacidad y baja afinidad. Esta unión a proteínas es aproximadamente de un % (75, 76). La vida media de la melatonina es de 5,6 minutos en sujetos normales, y la fase de eliminación es de 43,6 minutos (77). La mayor parte del metabolismo de la melatonina se realiza en el hígado, hecho que queda patente por los altos niveles de melatonina presentes en individuos cirróticos (77). A este nivel es transformada en 6-hidroxisulfato o glucurónido de melatonina y eliminada por la orina. Los niveles de melatonina guardan una relación directa entre la sangre y la orina.

14 196 C. M. DEL AGUlLA Y COLS Sus cifras oscilan alrededor de 30 pglml durante el período luminoso y de pgiml en el período de oscuridad en sangre (78), con una excreción urinaria entre 23 ngil2h por la noche, y 12 ngil2h por el día. En LCR también es posible determinarla y sus niveles son ligeramente inferiores a los presentes en sangre y orina (79, 80). Sin embargo, hay que tener en cuenta que estas determinaciones han sido hechas, en un gran número de casos, en enfermos con patología encefalomeníngea, por lo que tampoco pueden ser valoradas absolutamente. a la aparición de su habilidad endógena para crearla. La señal serviría para coordinar la fisiología del feto con la luz ambiental. Estas consideraciones conducen al interesante concepto de que la fisiología de la melatonina circulante en el feto, ya desde etapas tempranas de su desarrollo, sería exactamente igual al del adulto hasta el momento en el cual el feto adquiere la capacidad de fabricar y secretar melatonina por sí mismo (52). La melatonina aumenta durante el embarazo (83), y aparecen niveles detectables de esta hormona en el líquido amniótico Los datos disponibles sobre la excreción urinaria de metabolitos conjugados de la melatonina indican que ésta es del mismo orden de magnitud que la producción de melatonina, es decir de ygidía; mientras que la excreción de melatonina libre representa una fracción muy pei queña, bgidía. Esta excreción urinariase hace fundamentalmente en forma dc. 6hial final de la gestación (84, 85). Incluso en el parto, los niveles de melatonina son máximos con respecto a otras fases del embarazo. Esto último parece deberse al efecto que el stress tiene sobre la síntesis de melatonina. La mayor fuente de melatonina pata el líquido amniótico parece ser la orina fetal, aunque una producción considerable podría estar en forma de metabodroximelatonina y 6-sulfatoximelatonina litos conjugados. No se sabe cuál es la ve- (81). locidad relativa de catabolismo de la melatonina del líquido amniótico en compara- B. Melatonzna en el niño. Desarrollo ción con la de la circulación materna, pero. prebubera/ - una. proporción. muy lenta podría considerarse lógica y concordante con las altas La pineal fetal humana contiene y sinconcentraciones encontradas en el líquido tetiza arginina-vasotocina (AVT) que amniótico en comparación a la existentes podría actuar probablemente como un facen las circulaciones umbilical y materna tor an'tigonadotrófico (82), lo que hablaría en favor de la existencia de una función (84, 85). pineal en el feto. Además, la melatonina atraviesa la barrera placentaria, pasando fácilmente de la circulación materna a la fetal. Esta vía de paso puede hacer que el feto en desarrollo esté expuesto al ritmo circadiano de la melatonina en estadíos iniciales del desarrollo, y así la melatonina puede ser capaz de influenciar algún aspecto del desarrollo fetal. Este proceso también puede servir para la inuoducción del feto en los mecanismos rítmicos endógenos, que podría ser importante para proveerlo de una señal circadiana anterior Estudios recientes han demostrado que la melatonina es transportada de la circulación materna al lactante en la leche (86). Parece razonable sospechar que antes de que el recién nacido pueda fabricar por sí mismo melatonina y generar un ritmo de esta hormona, este ritmo podría ser generado por la transferencia de melatonina a través de la secreción láctea. El aumento de melatonina transportada y los niveles resultantes en la circulación neonatal no han sido determinados. Ninguno de estos aumentos de melatonina han sido tenidos

15 LA GLANDULA PINEAL EN EL NINO. 11. MECANISMOS DE REGULACION Y en cuenta a la hora de realizar los preparados comerciales de leche, y sería interesante la realización de un estudio serio sobre su signifcación. C. Melatonina y desarrollo puberal Sin duda alguna uno de los aspectos de la fisiología pineal que más controversia ha despertado, y que a la vez es uno de los más estudiados, es el papel que la glándula pineal juega en el inicio de la pubertad y de la maduración sexual. La asociación entre la glándula pineal y función reproductora empezó a sospecharse a finales del siglo XiX y principios del XX, cuando se tuvo la oportunidad de observar que algunos niños que presentaban un tumor pineal tenían asociado un cuadro de pubertad precoz (4, 5). En la rata y otros animales (87, 88), está demostrado que la glándula pineal juega un papel importante en el inicio de la maduración sexual. El retardo de la maduración sexual inducido por la pineal es más obvio cuando los animales son sometidos a deprivación luminosa y a maniobras conocidas que exageran la actividad antigonadotrófica de la pineal (89-92). Los estudios en ratas indican que la pubertad y la maduración gonadal están asociados a un descenso en los niveles plasmáticos de melatonina (89, 91). SILMAN y cols. (93) encuentran que existe un marcado descenso de la melatonina en escolares antes de que los primeros signos de pubertad se hagan evidentes, y antes de que los incrementos de gonadotrofinas y testosterona se hagan patentes (94)... ATTANASIO y cols. (95)., más recientemente, ohtienen.resultados que corrobo. estadio 1 de Tanner de desarrollo puheral); a su vez, estos valores,eran más altos que en edades posteriores. Para ATTANA- SIO y cols. (95), esto podría significar que la primera caída tuviese un carácter cualitativo (cambio en precursores como serotonina y N-acetil-serotonina) y el descenso posterior podría ser cuantitativo. Una posible explicación para este descenso en los valores de melatonina circulante con el inicio de la pubertad la aportan LEMAITRE y cols. (81), quienes observan que la eliminación diaria de hormona en relación con el peso corporal es alta en recién nacidos, disminuye en lactantes y aumenta progresivamente en niños jóvenes (1-4 años) y en niños mayores (4-13 años), para finalmente descender en adultos. Observaciones que están totalmente de acuerdo con las de SILMAN y COIS. (93). Por tanto, existiría una disminución progresiva en los niveles de melatonina circulante desde el nacimiento hasta la edad adulta. Este descenso es más marcado en la crisis genital del recién nacido y al inicio de la pubertad, lo cual coincide con el momento de la diferenciación sexual (83). En cualquier caso, este descenso podría estar en concordancia con una caída progresiva de los niveles de melatonina con la edad (96). o bien podría tratarse de un cambio en el nivel de D- receptores presentes en la membrana del pinealocito a lo largo de las 24 horas (97). De todas formas, parece que existen diferencias entre sexos con respecto a esto, y así SILMAN (93) no encuentra caída en los niveles de melatonina en niñas al inicio de la pubertad. Incluso dentro de la puhertad, otros trabajos (94) hacen referencia a ran los obtenidos por SILMAN y cols, un aumento en los niveles de producción (93); encuentran que en niños de i a 5 de melatonina en niñas en un estadio Tanaños los niveles de melatonina son signifi- ner 11 del desarrollo puberal, en relación a cativamente más altos que en edades lo que sucede en otros estados, que se decomprendidas entre 6 y 10 años (niños en be a un aumento en la secreción nocturna,

16 198 C. M. DEL AGUILA Y COLS. mientras que en chicos no se encontró diferencias en relación al estado puberal. De todas formas, las observaciones sobre estos puntos son muy contradictorias. Al igual que TETSUO y cols. (94), PENNY (98) encuentra que niños y niñas con signos iniciales de pubertad (estadio 11 de Tanner) mostraban un incremento significativo en la excreción de melatonina. Este autor encuentra también (99) diferencias entre ambos sexos, y así observa que este incremento era mayor en niñas que en niños (debido no sólo a una mayor amplitud de los episodios secretores, sino también el mayor tanto por ciento de incremento de cada episodio secretor). Parece pues ponerse de manifiesto en estas observaciones la posible existencia de un metabolismo pineal distinto en niños y niñas en la pubertad (66). Por otro lado, otros trabajos no muestran diferencias en los niveles de melatonina plasmática entre prepúberes y púheres, ni tampoco entre los distintos estadios de la pubertad (100, 101). En conclusión, la idea predominante es que la pineal tiene un papel importante en el inicio de la pubertad, puesto que si bien las contradicciones parecen evidentes hay una serie de factores que en cierta forma podrían explicar estas diferencias: - Diferentes métodos de medida: por qemplo SILMAN y cols. (93) emplean cromatografía de gases, mientras que LEN- KO y cols. (loa), que obtiene resultados opuestos, emplea radioinmunoanálisis. - Las diferencias entre sexos podrían deberse a que en la mayoría de los trabajos los gmpos de niños y niñas tienen la misma edad, olvidando que las niñas maduran sexualmente antes que los niños (93). - La no uniformidad en la hora del día para hacer las tomas. FEVRE y COIS. (102) observan la existencia de picos nocturnos paralelos de LH y melatonina en chicos puberales, lo que puede indicar que la concentración periférica de melatonina durante la pubertad es incapaz de prevenir la secreción espontánea de LH en este período; esto podría hablar a favor de un descenso en la sensibilidad de la hipófisis hacia la melatonina, como también han apuntado otros trabajos (103). A pesar de que la mayoría de los estudios realizados relacionando pineal y pubertad se han hecho en base a mediciones de la principal hormona pineal, la melatonina, la idea de muchos investigadores es de que la pineal podría ser un regulador de la pubertad, a través de otros productos pineales como la arginina-vasotocina (104), producto que está presente en la pineal, plasma y LCR del niño y que desaparece después de la pubertad. La vasotocina puede ser un potente estímulo de la secreción de malatonina, y una de las teorías actuales qu pretenden explicar los mecanismos por los que se indican los procesos puberales se basa precisamente en estas dos hormonas (104). La existencia de tumores pineales es conocida desde el año 1800, recibiendo distintos nombres. KRABBLE en 1923 (105) introdujo el término pinealoma que fue aplicado más tarde a todos los tumores originados a partir de la glándula pineal y porción posterior del tercer ventrículo. En 1944, RUSSELL (106) hizo la distinción entre tumores del parénquima celular pineal y otro grupo que llamó teratomas atípicos. FRIEDMAN en 1947 apoyó el concepto de RUSSELL y enfatizó el hecho de que los teratomas atípicos eran idénticos en apariencia a los carcinomas de células esfenoidales del testículo y los llamó semi-

17 LA GLANDULA PINEAL EN EL NINO. 11. MECANISMOS DE REGULACION Y nomas o germinomas, comprobando la gran radiosensibilidad de estos tumores (107). En 1970 RUSSELL y RUBINSTEIN publicaron una clasificación de los tumores de la región pineal que fue muy aceptada (108) (Tabla 1). Los tumores de la región pineal son al menos un 2 % de todas la neoplasias intracraneales, y en la edad pediátrica representan un 3-8 % de los tumores intracraneales. Más del 50 % de todos los tumores pineales se encuentran en pacientes menores de 20 años (109). Según ABAY (109). estos tumores son más abundantes en varones (77 %). TABLA 1. CLASIFICACION DE LAS LE- SIONES EN LA REGION PINEAL 1. Tumores de céíuias geminaies a. Germinoma (teratoma atípico) b. Teratoma y tumores teratoides c. Corioepitelioma d. Carcinoma embrionario e. Rabdomiosarcoma f. Combinaciones de los anteriores 11. Tumores ceiuiares de/ parénquima pineai a. Pineoblastoma b. Pinealocitoma c. Pinealocitomai blastoma 111. Otros tumorer a. Gliamas (astrocitoma. espongioblastoma) b. Ganglioneuroma y ganglioglioma c. Meningioma d. Melanoma IV. Lerioner varcuhre~ y cúhia~ no neop(áricm a. Quistes degenerativos b. Quistes aracnoideos c. Lesiones vasculares: 1. Aneurisma de la vena de Galeno 2. Malformación arteriovenosa d. Cisricercasis. El parénquima pineal contiene dos tipos fundamentales de células: una célula grande o pinealocito y una célula pequeña o pinealoblasto, que se asemeja al linfocito y que parece ser una forma inmadura de los anteriores. El pineocitoma surge de las células grandes y el pineoblastoma de las células pequeñas. Los tumores se originan a partir de inclusiones situadas en la línea media de células germinales pluripotenciales y de derivados más maduros de una de la hojas blastodérmicas, en el lugar donde se sitúa la gláncula pineal y la pared posterior del tercer ventrículo (110). Los más frecuentes de todos son los originados de células germinales y de pinealocitos ( ). De éstos, los pinealomas son me os frecuentes que los de células germinales. Los tumores de células germinales se caracterizan por tener menos tendencia a calcificar de lo que lo hacen los pinealoblastomas y pineocitomas (112). Existen muy pocos trabajos sobre gliomas en esta región. Para explicar la infrecuente localización aquí hay dos posibles razones: - Las células habituales gliales, incluyendo astrocitos, o son escasas o no se ven afectadas por los estímulos yatrógenos que afectan a otras células iguales del SNC. - Los gliomas que aparecen en esta región simplemente no son recogidos por no diferir demasiado de los gliomas de otra parte del cerebro. La presencia familiar de neoplasias cerebrales es bien conocida. Dos neoplasia, meduloblastoma y pinealoblastoma, pertenecen al gmpo de tumores primitivos de origen neuroectodérmico que se encuentran casi exclusivamente en niños (110). Ha sido estudiada recientemente la asociación de pinealoblastoma y retinoblastoma en un mismo niño (113). El retinoblastoma es uno de los cánceres he-

18 200 C. M. DEL AGUILA Y COLS reditarios. Clínicamente aparece de forma esporádica unilateralmente, debido a una mutación somática, o bien de forma familiar y bilateral, mosuando a menudo una forma de transmisión dominante y causado probablemente por mutación germina1 (114). La presencia de pinealoblastoma en niños es de O,iimillón, por ello la aparición del tumor en una madre e hija (como sucede en el caso presentado por LESNICK y cols. (115) es altamente improbable. Numerosos autores han estudiado la asociación de tumores retinianos y pineales malignos, por lo que ha sido llamado «retinoblastoma trilateralu (113). El desarrollo del pinealoblastoma en presencia de retinoblastoma representa una forma ectópica del mismo. No se conoce que la radioterapia sea causante de tumores pineales, la región está claramente fuera del campo de irradiación en el tratamiento del retinoblastoma (114). Parece pues, que debe de haber una relación causal entre pinealoblastoma y retinoblastoma. Considerando la evolución no debería de ser sorprendente. En los vertebrados inferiores, la glándula pineal contiene fotorreceptores. Además, los pinealoblastomas y retinoblastomas son histológicamente indistinguible~ (116). La forma de heredarse, dominante, sugiere que un único cromosoma (o locus de un cromosoma) es responsable de la aparición del retinoblastoma. Se ha intentado justificar por la presencia en algunos de estos casos de delecciones en el cromosoma 13, aneuploidia y trisomía X. Pero ENHLERS y cols. (114), en el caso estudiado por ellos de retinoblastoma y pinealoblastoma, demuestran la normalidad genética, lo cual pondría en duda el significado real de las anormalidades genéricas descritas antes. Consideran que la presencia de retinoblastoma y pinealoblastoma es más que una pura coincidencia: es probablemente consecuencia de un incremento en la suceptibilidad al cáncer y de las similitudes histogenéticas de retina y glándula pineal. Además, existiría un factor (ej.: ambiental) que incidiría sobre el organismo y que favorecido por la suceptibilidad celular darían lugar a la neoplasia de manera casi simultánea en ambos tejidos: retina y pineal. Las manifestaciones clínicas de los pinealomas (109) son debidas a muchos fenómenos: - Aumento de la presión intracraneal por hidrocefalia obstructiva. - Presión o infiltración del cerebro medio. - Presión o infiltración del eje hipotálamo hipófisis (más raramente).. Los síntomas más frecuentes son (109): dolor de cabeza, diplopía, visión borrosa, náuseas, vómito y10 anorexia. Otras manifestaciones presentes pueden ser ataxia, síndrome de Parynaud, y amenorrea. La pubertad precoz en niños puede ser causada por tumores pineales (110, 117). El desarrollo sexual prematuro ha sido atribuido a la activación de los centros hipotalámicos que inician el desarrollo puberal, afectación por el tumor de los centros hipotalámicos que inician el desarrollo puberal, afectación por el tumor de los centros hipotalámicos que inhiben el desarrollo sexual, destmcción del factor pineal antigonadotrófico (melatonina), o bien por la secreción de gonadouofinas, u hormonas estimulantes de la misma por la pineal. Son muchos los tumores de la región pineal que pueden causar pubertad precoz: gliomas, hamartomas, germinomas (5, 118); pero raramente por tumores de células parenquimatosas como los pinealoblastomas. El mecanismo mediante el que estos tumores producen pubertad precoz, como

19 LA GLANDULA PlNEAL EN EL NINO. 11. MECANISMOS DE REGULACION Y ya se ha señalado, es bastante discutible. Durante muchos años se ha afirmado que los tumores de la glándula pineal provocan una pubertad precoz verdadera (activación de la unidad hipotálamo-hopofisario-gonadal) por incidencia directa sobre los mecanismos de control hipotalámico o por la destrucción de la melatonina (5, 118). Se ha visto no hace mucho, que ciertos tumores de células germinales de la pineal y región supresellar (pinealoma ectópico o teratoma atípico), tienen capacidad de secretar HCG (117). S~AR y cols. (118) sugieren que al menos algunos tumores pineales pueden producir pubertad precoz incompleta mediante la producción de HCG en vez de producir una pubertad precoz verdadera. Los pacientes estudiados por ellos tenían niveles adultos de testosterona, probablemente como resultado de la esti;mulación de sus células de Leydig por HCG. Tanto la regresión de signos físicos de la pubertad. cuando la HCG se hace indetectable, como la respuesta prepuberal de LH a la LHRH después de la irradiación del tumor; sugiere que la precocidad sexual fue independiente de la activación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal y desarrollado en un momento en que este sistema era inmaduro. Las neoplasias de la glándula pineal aparecen tanto en niños como en niñas, mientras que la precocidad sexual se limita sólo a los varones (5). Este predominio en el varón puede ser explicado si estos tumores producen una sexualidad precoz incompleta (en oposición a la verdadera) por la secreción de HCG. Puesto que el desarrollo ovárico folicular necesita tanto de la estimulación de la LH como de la FSH, la HCG por sí sola no puede producir esta pubertad precoz en las niñas prepúberes (119). BIBLIOGRA~IA (Continuación) 12. KLUN, D. C.: Circndi~n rhythmr in thepineol 19. Rimsr. R. N.: LYNCH. H. J.; RUSTEIM, P. M.; fland. En KRIEGER, D. T. (ed.). Efldocrine WURTMAN, R. J.: Effdect ofkght intenrity on re^ rhythmr. New Yor. 1979; pp gulation of mel~tonin recretion ond dñnking 13. SEMM, P..'DEMAINE, C.; VOLLRATH. L.: Electncai Terponse of pheal celi to melatonin and putative trnnrmitter. Exp. Brain Research. 1981: 43: CARDINAU. D. P., VACAS, M. 1.. LOWNSIEIN, P. R.: Mechrntim fir controlkng pina& ~ctj- Toms, L.; Lwa. J.: OSoRio, C.: Rol8 ofpivity. En Bnow, G. M. NAI~IGHT. S. D. neal gl~nd in Ridney-~drenal homeortarii. (ed.), Advancei in the Biorciencer, vol. 33; Horm. Metab. Res. 1984; 16: ; pp CAROINAU, D. C.: Honone affact on the pi- 11. BnowN, G., GROTA. L., BUBENICK, G., NILES, na~/ gland En REinn. R. J. (ed.), The pineai L. and Smr, H.: Phyiiologic ~egu1btion of gland, vol. 1: Anatomy andbiochemirrty; Baca me^ lotonin. En BIRAU, N. SCHLOOT, W. (ed.). Me- Raro". C. R. C. Prcss. 1981; pp latonin: current rtotur and per$ectioer. New 62. WEISS, B.; CRAYION, J.: Gon~dd homoner ar regu/nfor of the pinea/ ndemi-cicli~re acnvity. York. Pergarnon Press. 1981: pp Endocrinology. 1970; 87: REIER, R. J.: The mammolion pineal ~iond: 63. WURIMAN, R. J.; AIXEBOD, J.: SUYDER. S. H.: rtructure and function. Am. J. Anat. 1981; Changer in enzm~tic ryntherir of neiatonin in 162: the P ~ B dunng / ertrour qcle. Endocrinology. 17. CARDINALI. 1. D. P.: Meiafonin: a mammb(ion 1961; 76: pmed honone. Endocr. Rev. 1981: 2: WAILEN. E. P.; YOCHIN, J. M.: Pined HIOMr 18. SUDGEN, D.; KLEIN. D. C.: Reg~Iatio? of rbi activity on the rot: affect 4f ovankctomy and pineai~ifb~~drenoceptor,. J. Neurachern. 1981; homone repiecemmt. Biol. Rcprod. 1974; 10: 44: behavior in the albino rat. En BIRAUOS. N. scmoot, W. (ed.). Meii2tonin: curent rtatur andperrpectiver. New York, Pergamon Presr, 1981; pp ACURA. D.: GARCIA DEL NO. C.; GARC~A

20 202 C. M. DEL AGUILA Y COLS 61. WETIFRBERG, L.; ARENDT, M.; PANNIER. L.; SI- 78. WEmnBERG, L.: Melaton& hrrmsnr. Phy- ZONENKO. P. C.: Human remm melatoni# riological and c/hic~l rrudier. J. Neurol. changer dzing the menrmol cycle. J. Clin. Transm. 1978: 13: Endocrinol. Merab. 1976; 42: , 79. ARENDI, J.: WE~ERBERG, L.: HEYDEN. T.; SIZO- 66. SILMAN. R. E.; EDWARS. R.: I~meto~it~ptophol NENKO. P. C.: PAULIER. L.: Radioimmunoairay and the hzman menrtmal cycle. Proc. firsr melatonin: hum~n rerum and cerebrorpinai Colloq. Europ. Pineal Study Group. Amsrer- fiid Hormone Res. 1977; 8: 61-71, dam, European Pineal Study Group. 1976; TAN, C. H.: KHOO, J. C.: Melnt~nin con^ 67. FERNLNDEZ, B.: MALDE. J. L.; MONIEP~O, A,: centrationr in human iemn venticular ond ACUÑA. D.: Pinaal gland ond gon~dotropinr: lumbar cerebmrbinol.. fluid or an index of the renla clearance rate of FSH, LH and mebtonin recretoy pathway of the piecal glmd Horm. in the fertih penbd and in pen- andpoitne~ Res. 1982: 13: nopauial women. Men. Sci. Res. 1988; 16: 81. VAUGHAN. G. N,: me loto ni,^ z i hum~nr. En REimn, R. J.. (ed.), PineBi Rerearcb Reuiew, 68. CARD~NA~.~. D. P.; VACAS. M. 1.: Neuroendoce- vol. 2; New Yoik: 1984; pp , ne Bipect of apineai ovaian a%. En TOZ-ZINI, 82. LEGROS,. l.. T.; Louis, F.: DEMOULIN. A: Immu~ R. 1.; REEVES. G.; PINEDA, R. L. (eds.), En- noreactive neurophyrinr and sariotocin in hu~ docnke Phyriopathology af the ov~>y, 1980; non foetzlpine~lgl~nd~. J. Endocrinol. 1976; pp : WILKINSON. M.; ~ N D T J.:, Effectr of eitrogen and progerterone of the rat pineal N-acetiltranferare actioity and melotoni# production. Experientia, 1978; 34: Nncis. C. A ; CA~DINALI. D. P.: ABORDE, N. P.; ROSNER, J. M.: Sex-dependeni chonger i~ rat retiwl hydroxyindole-0-nethyitri1nfer~ie. Endocrinology, 1974; 94: WILKINSON. M.: ARENDT. J.: Efecir of ertrogen and progcrterone on rat pineol N- ~cetiitraniferae ~ctivity nnd melatonin production. Experientia. 1978; 34: CARDINALI, D. P.; NABLE. C. A; ROSNEK. J. R.: Aromatiiatioion ofondrogenr to ertrogen by the i ~ pineal t glond Experientia, 1974: 30: CARDINALI, D. P.: VACAS, M. 1.: Norepinephn ne turnover in pineol glond and iupekr cemicol ganglie lah~nger &ter gonndotrophin adminirtration to ~~itmted rati. J. Neurol. Transm. 1979: 41: CARDINAU. D. P.; NAGLE, C. A.; ROSNER, J. M.: Gonadotrophin and prolactin induced increare in rai pineal hidmxy~indoie-0-methyitrmrferm. Involvement of the iz+np~thetic nervoui iyrtem. J. Endocrinol. 1976: 68: CnnDiNALi. D. P.; LYNCH. H. J.; WURTMAN. R. J.: Bináing of melatosin to humon and rat piarmaproleh. Endocrinology. 1979: 12: LAUD. C. A; SMI~, 1.: The binding of metoxiindoir to hum~nplmmoproteini. Prag. Brain Res. 1979; 12: IGUCHI. H.; KATO, K. 1.: IBUYASHI. H.: me la^ tonin remm leveir and metabolic cie~rance,ate in patienti wiht he? cirrhorir. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982: 14: , 83. LEMAITRE, B. J.: BOUIUIE. J.; HARTMA~. L.: Vanationr of unkiiry melafonin excretion in humanr dunkg thr fit 30 yearr ofhfe. Clin. Chem. Acia, 1981; 110: Mirc~w, M. P.; SAYERS, L.: KEIRSE, M. J. N. C. y cols.: Mahtonin in omniotic Juid dzn'ng humdn partuntion. Brit. J. Obsr. Gynaecol. 1978: 81: MITCHEU. M. D.; BIBBY. J. G.: SAurns. L.; AN. DERSON. A. B. M.; TURNBULL, A. C.: Melatonzi ira the mate& and rrmbilical ~ircu/~lionr dg~ nkg humanpartuition. Brit J. Obst. Gynecol. 1979: 86: REPnEnT, S. M.: KIEIN, D. C.: Tranrbon of maternal (H3)-melatonin to ncchling rats ond the fate of (H3)-melatosin in neonatal rat. Endocrinology, 1978; KENNAWAY, D. J.; GILMORE. T. A: Efectr of nelafonin implapionn in ewe lambr. J. Reprod. Feit. 1984; 70: NOWAK, R.; RODWAY, R. G.: Efeifect of rntrmaginai &3lantr of me/dtonin on the oniet of ovamn octivity in addt ~ndprepubertel ezuer. J. Reprod. Fert. 1981; 74: , 89. REinn. R. J.: The pineolglan andgonadai development in male rarr and hanrterr. Ferril. Steril. 1968; 19: REIIER, R. J.: The pheal and itr homoner in the control of repmduction in mammalr. Endocr. Rev. 1980; 1: &]TER, R. J.: ELLISON, N. M.: Deloyedpuderty on blinde4 anormia finde rat~: role of the pineolgland Biol. Repr. 1970; 2: YELLON. S. M.; FosíEn. D. L.: Alternate photopeiodr time pubert~ in the femole lamb. Endocrinology. 1981; 116: SILMAN. R. E.: LEONE, R. M.; HOOPER. J. L.: Meletonin, the pineal glmd and hum~n pube*. Nature. 1979; 282:

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23 ~ ~ ~ ~. ~~~ ~ ~. ~.. ~~. ~ ~~ Bol Pediatr 1989; 30: Anemia de Fanconi: aspectos más actuales de su patogenia, clínica, diagnóstico y tratamiento RESUMEN: La anemia de Fanconi (A.F.) es una anemia aplásica constitucional de herencia autosómica recesiva, en la que a la insuficiencia medular se le suma un cuadro polimalformativo e inestabilidad cromosómica con una alta probabilidad de evolución neoplásica. Todo ello y el hecho de que es la anemia aplásica más frecuente en la segunda y tercera infancia, le hacen especialmente interesante. El presente trabajo es una revisión de conjunto que recoge los aspectos más importantes de su patogenia, clínica, diagnóstico y tratamiento, incidiendo particularmente en las aportaciones vertidas en los últimos diez años sobre su genética, así como en sus implicaciones diagnósticas. pronósticas y terapéuticas. por los autores más relevantes en ia materia. PALABRAS CLAVE: ANEMIA DE FAN- CONI. ANEMIA APLASICA CONSTITUCIONAL. FRAGlLSDAD CROMOSOMICA. FANCONI'S ANEMIA: CURRENT QUESTIONS ABOUT ITS PATHOGENESIS, CLI- NICAL MANIFESTATIONS, DIAGNOSIS AND TREATMENT (SUMMARY): The Fanconi's anemia (FA.) is a constitutional aplastic anemia with autosamal recessive inheritance. A polymalformative picture and a chramosomal instability with tumot hiih-risk is added to medullary hypoplasia. This disease is very interesting by al1 this facts and because it is the most frequent aplastic anemia in childbood. The present article is a general review summarizing the main aspects about its pathagenesis, clinical manifestatians. diagnosis and treatment, but the recent genetic aspects and their prognostic and therapeutic impiications are speciaiiy underlined. fi~ WORDS: FANTONI'S ANEMIA. CONGENI- TAL APmsnc ANEMIA. CHROMOSOMAL BREAKAGE. Esta anemia fue descrita por Fanconi en 1927 como una anemia familiar en tres hermanos con microcefalia, hemorragias cutáneas, hipoplasia genital, estrabismo interno, hiperreflexia, hiperpigmentación cutánea y sin retraso mental. Más tarde se añadieron otras malformaciones y desde Naegeli en 1981 la entidad se llamó anemia de Fanconi (1). La anemia de Fanconi (AF) se considera hoy en día como la forma más frecuente de anemia aplásica en la segunda y tercera infancia. Asocia un cuadro malformativo complejo y se transmite por herencia autosómica recesiva, si bien dicha transmisión puede ofrecer distintas variantes. Por otra parte, las aberraciones cromosómicas estructurales de los linfocitos en sangre periférica cultivada apoyan la base genérica de la enfermedad. Y es que la AF representa uno de los llamados clásicamente síndromes de inestabilidad cromosómica. junto con el síndrome de Bloom, ataxia telangiectasia, síndrome de Werner y xeroder-

24 206 A. FAJARDO ALCANTARA Y COLS ma pigmentoso. En todos ellos. el alto número de rupturas cromosómicas espontáneas está relacionado con un gran riesgo de evolución a ciertos tipos de neoplasias (2). Son múltiples las alteraciones que presentan las células de la AF, pero predominan las de tipo cromátide (sobre todo translocaciones entre cromátides no homólogas), así como cromosomas acrocéntricos, translocaciones, dicéntricos, anillos, inversiones y endorreduplicaciones (3). La inestabilidad cromosómica afecta a más de un tejido, habiendo sido demostrado en células medulares, fibroblastos cutáneos cultivados y linfocitos. Las anomalías cromosómicas pueden preceder a las manifestaciones hematológicas, lo cual tiene implicaciones diagnósticas muy importantes. Aunque la alteración molecular última de las células en la AF se desconoce aún, existen evidencias de que el defecto básico reside en una lesión específica del ADN o más bien en su mecanismo de reparación. Muchos son los fallos enzimáticos que se han tratado de implicar en este fenómeno. Así, WUNDER y COIS. demuestran un aumento de la actividad de la DNAtopoisomerasa 1 en el extracto citoplasmátic0 de placenta en niños homocigóticos con AF (4). También se ha descrito un defecto de hexoquinasa, si bien algunas publicaciones posteriores discrepan (5). Otro enzima que probablemente participe en la patogenia de la enfermedad es la glutatión-s-transferasa. DALLAPICOLA encuentra que, in vitro, la ruptura cromosómica se exalta por sustratos de este enzima, como el diepoxilutario (DEB) y por ello sugiere que en estos pacientes existe un aumento de la glutatión-s-transferasa. Esto explicaría la susceptibilidad de las células en la AF a otros agentes alquilantes, lo cual se utiliza, como después veremos, para el diagnóstico (6). Por otra parte YOS~TSU y cols. en 1984 hablan de un descenso en la actividad de la superoxidodismutasa (SOD) en los leucocitos de estos pacientes, y lo relaciona con la fragilidad cromosómica (7). Esta última aportación estaría en íntima conexión con los estudios de JOENJE y cols. en los que se describe cómo la frecuencia de aberraciones cromosómicas en la AF es mayor a concentraciones altas de oxígeno; sus células son mucho más sensibles que las normales al efecto cito-tóxicogenético del oxígeno y la inducción se debe a la formación de radicales activos, sobre todo O;, H202, OH', y lo2 (8). La pancitopenia se instaura entre los cinco y diez años de edad, aunque con excepciones. La anemia, neutropenia y uombopenia traducen la insuficiencia medular, aunque sólo en un tercio de los casos se afectan inicialmente las tres series; a destacar que siempre se incluye la serie plaquetaria (9). Una vez establecido el cuadro hematológico característico, se traduce en un síndrome anémico, un cuadro hemorrágico expresado habitualmente en una púrpura equimótico-petequial y un cuadro séptico, a veces con adenopatías locales secundarias a la infección. Son precisamente las hemorragias y las infecciones las que llevan al enfermo a la muerte. El cuadro malformativo asociado es complejo. Se han descrito malformaciones esqueléticas, urogenitales, neurológicas, cutáneas, oculares, endocrinometabólicas, cardíacas, etc., que se mencionan con más detalle en la tabla 1. La coincidencia cronológica entre la iniciación de la hematopoyesis, la aparición del primitivo tubo cardíaco y del brote germinal de las extremidades superiores (diferenciación del radio) hacia la quinta semana, justifica la frecuencia de asociaciones entre las altera-

25 ANEMIA DE FANCONI: ASPECTOS MAS ACrUALES DE SU PATOGENIA TABLA 1. CUADRO POLlMALFORMATlVO ASOCIADO EN LA ANEMIA DE FANCONI Malformaciones Extremidades Sindactilia, anomalías de los huesos del caresqueléticas superiores po, hipolasia del radio y húmero. Malformaciones urogenitales Extremidades inferiores Cráneo y cara Otras Luxación congénita de cadera. pie zambo. Microcefalia, hipoplasia de mandíbula, deformidades faciales. Talla inferior a la normal. costilla cemical Aplasia o agenesia renal, riiión en herradura, riñón quístico cangénito, distopias, ptosis renales, hidronefrosis, anomalías del uréter, hipospadias, hipogenitalismo, atresia genital femenina. Malformaciones neurológicas Retraso mental. atetosis, hiperreflexia, hipoacusia. Malformaciones oculares Estrabismo. microftalmía, nistagmo, epicanto... Malformaciones cardíacas Otras Tetralogía de Fallot y otras cardiopatías. Trastornos de la pigmentación cutánea (manchas café con leche, melanodermia...). malformaciones del pabellón auricular, úvula hendida. ciones sanguíneas congénitas con defectos en miembros y cardiopatías congénitas (10). Otros datos clínicos de la enfermedad son el retraso en la maduración ósea en 2 a 4 años, y la ausencia de pulso radial. JACOBS y KARABUS proponen que esta última anomalía sea designada como signo de Mc Donald en honor a su descubridor. El curso de la enfermedad depende en gran medida de la gravedad de la hipoplasia medula. Cuando ésta no es lo suficientemente elevada como para matar al enfermo por infecciones y hemorragias, le permitirá vivir hasta el desarrollo de neoplasia~ (11). Neoplasias que la mayoría de los autores coinciden en relacionar con la espontánea formación de clones anormales, dado que se trata de un síndrome de inestabilidad cromosómica, como ya he- mos dicho anteriormente; en general, es bien sabido que la mayoría de las neoplasias humanas presentan alteraciones cromosómicas relacionadas con la transformación maligna (12). Así, CHITAMBAR (13) y STIVRINS (14) describen casos de AF que evolucionaron a leucemias y lo relacionan con una transformación de un cariotipo normal en una monosomía 7. KWEZ y cols., relacionan la aparición de leucemia aguda en la AF con el aumento de la incidencia de rupturas espontáneas en los cromosomas, especialmente si se encuentran sometidos a la acción de agentes alquilantes, lo que podría ser utilizado como un criterio diagnóstico de malignidad (15). Igualmente HURET y cols. destacan el hecho de que aunque no puede asumirse el que una anomalía clonal adquirida signifi-

26 208 A. FAJARDO ALCANTARA Y COLS. que necesariamente malignidad, con frecuencia podría ser la responsable de evolución a leucemia (16). El tipo de leucemia predominante es la no linfocítica aguda. En general, las anemias aplásicas de tipo familiar (ver clasificación de éstas en la tabla 11) evolucionan con frecuencia hacia leucemia. Así, el síndrome de Eshen-Dameshek, considerado por algunos como una variante de la AF se define por la uíada: fragilidad cromosómica, cariotipo alterado y progresión a ieucemia (17). TABLA 11. CLASIFICACION DE LAS ANE- MIAS APLASICAS CONSTITUCIONALES A 1 CuantitatrVas 1 Con defectos congénitos asociados: - Anemia de Fanconi. - Anemia de Zinsser-Fanconi o disqueratosis congénita. 11 Familiar pero sin malformaciones asociadas: - Anemia de Benjamin. - Anemia de Estren-Dameshek. 111 No familiar: - Síndrome de Blackfan-Dia- - mond. - Anemias aplásicas precedidas de trombocitopenia neonatal. BI Cualitatzvar 1 Insuficiencia medula1 cualitativa o anemias diseritropoyéticas congénitas. La asociación de la AF a tumores sólidos se refiere especialmente a carcinomas de células escamosas de uniones mucocutáneas y adenomas y carcinomas hepáticos (esta última posibilidad puede estar relacionada con la terapia androgénica). La aparición de tumores sólidos estaría relacionada igualmente con la formación de clones anormales de forma espontánea. Los tumores pueden ser únicos o múltiples y se han encontrado en asociación con leucemias. La asociación entre AF v carcinoma de células escamosas fue descrito por primera vez en 1966 por Swa y HRSCHHORN y después por el propio SWIFT en 1971, quien detectó uno de esos carcinomas en el ano de dos hermanas con AF. A partir de entonces las publicaciones de casos han sido frecuentes. La supervivencia de estos pacientes es aproximadamente de un año tras el diagnóstico del carcinoma (11). Algunos autores relacionan esta predisposición con la inmunodeficiencia. Los estudios de TODAKO en 1966 revelan que los cultivos de células de AF fueron significativamente más suceptibles que los controles a la inducción de tumores por el virus sv-40. También se han descrito ciertos trastornos de los queratinocitos asociados a inmunodeficiencia celular en la AF (18). Por otra parte se ha publicado un interesante caso de una paciente con AF y neoplasias en el eje sistema nervioso central-riñón-gónadas. La velocidad de sedimentación globular está elevada en cifras superiores a las que se podrían auibuir al grado de anemia. Esta es macrocítica, lo que podría ser reflejo de los altos niveles de eritropoyetina, como luego se verá. Hay que tener en cuenta que -. pueden darse hiperplasias.. pasajeras. Existe neutropenia con relativa linfocitosis, siendo frecuente encontrar un aumento de basófilos y eosinófilos. Las granulaciones tóxicas de los granulocitos son un hallazgo constante. La trombopenia suele existir desde el inicio de la enfermedad, lo que obliga a hacer el diagnóstico diferencial con la púrpura trombopénica idiopática; el examen de médula ósea nos mostrará en este último caso una composición y celularidad normal con nume-

27 ANEMIA DE FANCONI: ASPECTOS MAS ACTUALES DE SU PATOGENIA rosos megacariocitos y además nos servirá para hacer el diagnóstico diferencial con leucemia y con otras anemias aplásicas adquiridas. De gran utilidad diagnóstica es la determinación de la hemoglobina fetal mediante la técnica de Singer, que está comprendida entre un 5 y un 18 %, cuando lo normal es un 2 % en niños mayores de 3 años. Existe un aumento de la sideremia, con transferrina normal o aumentada e índice de saturación elevado. Los estudios ferrocinéticos muestran una baja incorporación del hierro a los hematíes circulantes y un enlentecimientó del aclaramiento plasmático. Las concentraciones de ácido fólico y vitamina BI2 suelen ser normales, de ahí la pobre respuesta de la AF a los hematínicos. Un estigma fetal, semejante a la hemoglobina fetal es la presencia de antígeno i, gmpo sanguíneo que suele observarse únicamente en la sangre del cordón umbilical y has- ;a los 18 meses de edad, pero que está presente posteriormente en los hematíes de los pacientes con AF. Otros hallazgos son un descenso en la actividad trípsica en jugo duodenal, así como afectación suprarrenal, insuficiencia pancreática, alteración del metabolismo del triptófano y otros aminoácidos, y altos niveles de eritropoyetina en suero (mayor que el correspondiente al grado de anemia) que podría explicarse por una insensibilidad a dicha proteína (19). Las últimas investigaciones pretenden aplicar las alteraciones enzimáticas al diagnóstico (ver patogenia). Así, DALLAPICOLA y cols. (20), basándose en el esnidio de las rupturas cromosómicas espontáneas en preparaciones de trofoblastos tratados con DEB, desarrollan un método rápido de identificación de fetos afectados de AF. Otros autores se basan en este razonamiento para hacer un diagnóstico prenatal (21), postnatal y de portadores (22), si bien usan otros agentes en el test de estrés como la bromodesoxiuridina (23), mitomicina c (24), 4 nitroquinolina-l-óxido (NQO)(25), cisplatino 11 (26), etc. Por otro lado la dependencia que existe entre frecuencia de aberraciones cromosómicas y presión parcial del oxígeno (27) lleva a DELLAPICOLA a sugerir el tratamiento in vitro de linfocidos de pacientes con AF con algunos oxidantes y antioxidantes para el diagnóstico (28). Del mismo modo, VIJA- YALAXMI y COIS. relacionan el alto número de linfocitos resistentes a la 6-tioguanina con un aumento de frecuencia de aberraciones cromosómicas, lo que podría ser aplicado igualmente en el diagnóstico (29). Las investigaciones precedentes respecto al diagnóstico son de una gran utilidad, ya no sólo porque permite el tratamiento precoz, sino además una posible profilaxis; así, NORDENSON demuestra cómo la presencia de linfocitos humanos normales previene la lesión cromosómica de los linfocitos de pacientes con AF mediante un mecanismo desconocido por el momento (30). La actitud terapéutica a seguir no se diferencia de la establecida para el resto de las anemias aplásicas, por lo que sólo esbozamos algunos aspectos generales. a) Aspectos generales Como se ha dicho antes, las hemorragias e infecciones son frecuentes causas de muerte en estos enfermos, por lo que una terapia de soporte con transfusiones de hematíes, plaquetas y leucocitos puede ser importante; hay que tener en cuenta, no obstante, que las transfusiones pueden sensibilizar a pacientes susceptibles de transplante medular, aumentándose la posibilidad de rechazos. Igualmente será necesario un tratamiento antibiótico de las

28 210 A. FAJARDO ALCANTARA Y COLS. infecciones; respecto a esto se ha demostrado que el litio estimula la granulocitosis tras la quimioterapia (31). b) Terapia específica 1. Farmacol'ógica. Parece ser que la androgenoterapia ejerce efectos beneficiosos en los pacientes con AF por su acción directa sobre las células progenitoras eritrocitarias y no por el aumento de la eritropoyética, la cual (como ya hemos visto) está elevada en estos pacientes, pues si algunos se muestran partidarios (32), otros son detractores por cuanto su efecto no es constante ni ilimitado y sus complicaciones pueden ser severas (33). Actualmente está bien establecido que los pacientes con anemia aplásica grave no deben ser tratados sólo con andrógenos y medidas de soporte (34). La eficacia de los andrógenos está restringida a formas moderadas. También se ha descrito el tratamiento con inmunosupresores y antivíri- COS. 2. Inmunológica. Se refiere al uso de globulina antitimocito (GAT) y antilinfocito (GAL). Como modalidad terapéutica aislada o asociada a otras medidas de tratamiento se usan los métodos inmunológicos. En la actualidad la mayoría de los autores concluyen que cuando no es posible el transplante medular éste debe ser el tratamiento de elección. 3. Transpl'ante de médula ósea. MAR- T~NEZ y COIS. (35) señalan el comportamiento peculiar de los pacientes con AF sometidos a transplante: una primera característica es la inexistencia de rechazos, la gran incidencia de la reacción del injerto contra el huésped y la aparición de efectos tóxicos secundarios al tratamiento inmunosupresor con ciclofosfamida. La sensibilidad a la ciclofosfamida se ha relacionado con la susceptibilidad demostrada in vitro de los linfocitos de estos pacientes a los metabolitos de la ciclofosfamida. Por esta razón se propone la procarbacina (36). 1. JACOBS, P.; KhnAsUS. C.: Fanconi'í anemia. A f~mi?y riudy witb 20 ymrr follow up incluaing oriociated breart batbolo~v. Cancer. 1984: 14: CHADERAVIA. 1. P.: VEKEMANS, M.; BERNSTEIN, M.: F~nconi'r ~nemia, medu/ob/artom~, Vilmi tumor, horrertror kidney, ond gonadai dyrgenerir. Arch. Pathol. Lab. Med. 1985; 109: Bnnnios, L.; CABALLiN. M. R.; MIRO, R.: Síndromei de inert~bili&d cromorómica. Medicine, 1987; 100: WUNDER, E.: Fwther rtudier on compnrtmen~ iaiirrltion DNA-topoüomeraie 1 is Fnnconi'r anemia tirrue. Hum. Genet. 1984; 68: MAGNANI, M.: NOYELLI, G.; STOCMI. V.: ALI- MLNA, G.: DALLAPICOLA, B.: Red bloodcell heioquinoro in Fanconi'~ anemin. Acta Haematol 1984: 71: DALLAPICOLA. B.; MAGNANI, M.; NOVELLI, G.; MANDELLI. F.: Increaier ociivity of gluialione in Fdnconii ~nem& eryihrocytei. Acta Haemarol. 1984; 71: YOSHIMITSO. K.: KOBAYASHI. Y.; USUI, T.: Decreared iupemxide dirmztare aciivily qiery~ throcyter and leukocyter i* F6sanconi'i anemia. Acta Haematol. 1984; 72: JOENJE, H.; ARWERT, F.; ERIKSSON. A; DE KO- NING, H.; OOSTRA, B.: Oqgendependence qf cbmmoiomol nberrniioni in Famonis? enemis. Nature, 1981; 290: CRUZ, M.; VELA. E.: Síndromm hernolíti~or y apláiicos en lo igancia. En edirorial Espaxs. TratBdo de Pediatda (vol 11) Bucelona. M. Cruz Hcrnández. 1983; pp BAsnDA. F.; VELA, E.: Síndrome de aplaia medular con mciadar: apcctor actualer del dsgnórtim. Monograflas de Pediarría. 1981; 24: REED. K.; U~ICUMAR. T. S.: GIFFORD, R. R.; GRAGE. T.: The arrochtion of Fdnconi'r anemia

29 ANEMIA DE FANCONI: ASPECTOS MAS ACTUALES DE SU PATOGENIA BE~OZPE. G.; SOLE. F.; MIRO. R.: CABALL~N. M. R.; B~nni~s. L.; GENESCA. A: Anomalía cromorómicai en neopl~iiizr humanar. Medicine. 1987; 100: CH~TAMBAR. C. R.: Femiliar leukemia ond oplaitic anemia arrociated with nonoromi= 7. Am. J. Med. 1983: 71: STIVR~NS. T. J.; DAYIS. R. B.; SANGER, W.; Fnin. J.; PLin~11.o. D. T.: Trnn~fomotion of Fanconi'í ~nernia to acute non lymphocytic budemin airociaied with emergente of monoromin 7. Blood, 1984; 64: KWEE. M. L.: POLI. F. M. A,; VAN DE KAMP, J. J. P.; DE KONING. H.: ERKSSON. A: JOENJE. H.: Unuruai reiponre to bifirnctional ol&latig ogenti in a cae of Fanconi'í anemia. Hum. Gener. 1984: 64: Hunrr, J. L.; BENZ, E.; GUILHOT, F.: BRIURD. A,; TANZER, J.: Fluctcation of B clone 46, XX, i (7~) iin bone mbvow in a Fanconi'r anemia. Hum. Genet. 1986; 74: Nomrr, P.; BERGMAN. G.: BESA. E.: WIL- MOTH. D.; EMMANUEL. B.: Progrmiue preievre~ mi6 with o cromoiomally ~bnonnal clone in a kended with the Eiiren-Uamerbed vmant of Fanconi'i anemia. Blood, 1984; 64: JOHANSON, E.; NIEMI, K. M.: SIIME. M.; PYRHONEN, S.: Fanconii dnemk. Tumor like warfr, hiperpigmentation arrociated with der~nged keratinocyter ~ n d depreired cellmeditad immunify. Arch. Dermarol. 1982: 118: Mc GONIGLE. R. J. S.: OHBNL-FKEMPONG. K.; LEWY, J. E.; FISHER. J. W.: Eythropoyetin re,- ponre to anemia in chi/dren with ricdlc cell d- ieare and Fanconi'f hypoproliferative anemia. Acra Hacmarol. 1981: 74: 6-9. DAUAPICOLA, B.: DORIA. L.: EERRANTI. G.; CnisTi~~i. M. L.; DAGNA. F.: Monitonhg of pregnoncier nt nik for Fonconi'i anemia by chonbnic will i#mp/hg. Acta Haematol. 1981; 73: BONNET-GAJDOS. M.; VASMANT. D.; BARUCHEL, S.; MAMOV. J. F.; BOUF, J.; LASFAR GUES, G.: Prenatal d;ognoiir of Fanconi'~ anemia. Press Med. 1981; 14: AUERBACH, A. D.; ADLER. B.; CHAGANTI, R. S. K.: Prenatal andpoitnatai diagnoiir ond comer deiection of Fonconi'r anemia by a cyfogenetic method Pediatrics, 1981; 67; Sc~i~oran, D.; KUEBIES, M.: HOERN. H.; SCHINZEL. A,; KABINOVITCH. P. S.: Pre~ymptomatic diagnoii~ of Fanconi'r anemla. Lancet. 1981; 1: 937. CERYENKA, J.: ARTHuR. D.; YASIS. C.: Mitomycin C tert for dfferent<~tbn of idiopotic apl~i- tic onemi~ ~nd Faeconi', anemia. Pediarrics. 1981; 67: GEBHART. E.; KYSELA, D.: MATTHEE. H.: NIL KOL. M.: Cytogenefic andiyiir utilizing vanhui claitogenr in two iibi with Fonconi'i anemia, then rel~niei, and control individza/lr. Hum. Genet. 1981; 69: POU. E. H. A,; ARWERT. F.; JOENJE, H.; Wh. NAMARTA. A. H.: Dcfferentiai renfivify of Fanconi'r ~nemi< iymphocytei fo the ciartogenic action of cirdiaminodichlo10pli1tinum (10 ond trm-daminidicb/orop/~finzm (10. Hum. Genet. 1981; 71: JOENJE. H.: Oosrn~. A. B.: Effeect of oqgen tenrion an chmmoroma/ obevatio~r in Fnnconi'? ~nemid. Hum. Genei. 1983; 61: DALLAPICOLA. B.: PORFIRIO, B.; MOLINI, V.; ALIMENA. G.; ISACCHI. G.; GANDINI. E.: Ef$fiectr of ondani, and antioxidantr on chromommal breadoga in Fonconi'r anemia lynphocytei. Hum. Gener. 1981; 69: VIJAYALAXMI: WUNDER, E.; SCHROEDER, T. M.: Spontsneour 6 tbioguanine reigtant /ymphacyter in Fanconii unemi#p~tientr and their hereroqgourparentr. Hum. Genet. 1981: 70: ,.. NORDENSON. 1.: BJORKSTLN, B.; LUNDH. B.: Prevention qichmmoromnl bre~k~ge in Fanco~ ni', ~nemis by mcultiwztion wifh nomal cellr. Hum. Genet. 1980; 16: BLOOM. W.; FAWCETT. D. W.: Fomnción de /m célulni hemáticar. En Editorial Labor. Trate do de H&to/ogío. Barcelona. W. Bloom y D. W. Fawceti; 1981; pp VAZQUEZ. V.; DELGADO. J. L.; ROMERO, F.; VE. LAZQUEZ, M. A,; RUVALCABA, V.: PA~ICIA. L.: Anemia nplá~ica trotada con andrógenoi. Sangre, 1980: 25: SCHMIDT. E.: DEEG. H. J.: STORII, R.: Regrer-,ion of andmgen-relatad hepaiic tamon in potientr with Fanconii anemi~ following mamw tranrplentotion. Transplantation, 1984; 37: ZABALA, P.; Disz. J. L.; CABRERA. R.; SAN JUAN, 1.: BARBOLLA, L.: FERN~NDEZ. M. N,: Nuertra expenincia en el natamiento de la np/& medu/ar grave. Sangre. 1984: 29: MAR~NEZ, J. A,; SANZ. M. A; DASI, M. A: MAnTY, M. L.:?r6i~nrp/an/e de médula órea en anemia de Fanconi. Sangre. 1981; 26: ROZMAN. C.: MONTSERRAT. E.: Imuj'íciencia~ medslarei. En edirorial Doyma. Barcelona. Trnfndo de Madicina Interno (vol. 11). P. Farreras y C. Rozman 1988; pp

30

31 ~ ~ ~. ~~~ ~~~ ~ ~ ~~ -.. ~~~~~~~~~~ ~~~.. ~.-~ ~~ ~~ ~ ~ ~~ Bol Pediatr 1989; 30: Participación cardíaca en la hipoxia perinatal RESUMEN: Con el fin de detectar las manifestaciones cardíacas en la hipoxia pecinatal se estudian en 29 recién nacidas los antecedentes perinatales, manifestaciones clínicas, radiológicas, electrocardiográticas, ecocardiográficas y enzimáticas. Con la concordancia de todos ellos se diagnosticaron seis recién nacidos (20,68 %) con isquemia miocárdica transitoria. Los signos clínicos más frecuentes fueron cianosis (50 %). bradicardia (50 %) y cardiomegalia cardiológica (66.66 %). Los signos de isquemia electr~cardio~ráfica fueron significativamente más frecuentes (p < 0.05) en los recién nacidos con manifestaciones cardíacas (83,33 %) que en los recién nacidos sin ellas (52,17 %), en todos ellos el grado más frecuente fue el 3. mostrando alteraciones de los percentiles para la amplitud de las ondas el 100 % de los recién nacidos con manifestaciones cardíacas frente al 65 % de las que no las presentaron. Los valores de CPK total y CPK-MB no mostraron diferencias significativas entre los recién nacidos con hipoxia perinatal con o sin manifestaciones cardíacas y otro gmpo control. Los valores de CPK total mostraron diferencias significativas (p < 0.05) con los grados de isquemia electracardiográficos. PA- LABRAS CLAYE: RECIEN NACIDO. ISQUEMIA MIOCÁRDICA. HlPOXIA PERINATAL. CREAT~N FOS- FOQUINASA. CARDIACAL PARTICIPATION IN PERINATAL HYPOXIA (SUMMARY): With the purpose of detecting cardiacal symptoms in perinatal hypoxia. the perinatal antecedents, clinical, radiological, electrocardiographic. echocardiographic and enzimatic findings have been estudied in 29 newborns. With the combined data of al1 them six newborns (20,68 %) were diagnosed with transient myocardial ischemia. The most frequent clinical findings were cyanosis (50 %). hradicardia (50 %) and radiological cardiomegaly (66,66 %). The electrocardiographic ischemic sings were significantly more frequent (p < 0.05) in the newborns with catdiacal symptoms (83.33 %) than in the newborns without these (52.17 %), in al1 af them the most common grade af ischemia was 3; percentile variations in the amplitudes of the waves could be seen in 100 % of the newborns with clinical symptoms compared with 65 % of those without. The total CPK and CPK-MB showed no diíferences between the newborns with perinatal hypoxia with or without cardiacal symptoms and another control group. The total CPK values showed significant differences (p < 0.05) from the ischemic electrocardiographic grades. KEY WORDS: NEWBORN. MYOCARDIAL ISCHEMIA. PERINATAL HYPOXIA. CREATINE PHOSPHO- KINASE. Unidad Neonatal, " Sección de Cardiologí~. Departamento de PedratríB. Horpitol CJín2co (inwer~it~nb. Sekmanca

32 2 14 M. SANCHEZ MARTIN Y COLS Durante la hipoxia perinatal se produce una redistribución del flujo sanguíneo, que tiende a mantener el flujo de los órganos vitales: placenta, cerebro, corazón y glándulas suprarrenales, a expensas de disminuir el flujo en piel, músculo, hueso, pulmón, riñón y uacto gastrointestinal (1, 2). La tolerancia a la hipoxia en un recién nacido dependerá de su capacidad para mantener una adecuada perfusión, y ésta depende en gran medida de las reservas de glucógcno miocárdico (3). Las complicaciones cardíacas de la hipoxia perinatal se reducen a una disfunción miocárdica, generalmente de carácter transitorio (4, 5, 6), como consecuencia de una isqucmia miocárdica subendocárdica (7). La cardiopatía no estructurada asociada a un episodio de stress perinatal ha recibido el nombre de isquemiu miocúr&- ca trunsito?iu (8). Debido a la circulación preferencial del corazón, éste puede resultar ileso en situaciones de hipoxia moderada (3). No obstante, la causa principal de fallo cardíaco en el neonato es la hipoxia (9, 10). La lesión a este nivel se ve favorecida por la existencia de acidosis (11, 12); hipoglucemia (3, 4, 5, 8); hipocalcemia (13) y vasoconstricción pulmonar (8). La lesión es más frecuente en el ventrículo derecho (14), en el miocardio subendocárdico (7), y principalmente en los músculos papilares (10). El equilibrio del gasto de 0, se establece entre las necesidades de O, a nivel miocárdico dependiente del uabajo realizado y la oferta de O2 a través de la perfusión. El subendocardio realiza un trabajo mayor que el epicardio, por lo que requiere un aporte mayor de O,. Este hecho, junto a que el subendocardio es pcrfundido intermitentemente durante el ci- clo cardíaco, hace que sea relativamente isquémico, por lo que resulta más susccptible de ser lesionado en el caso de que se produzca hipoperfusión coronaria, secundaria a un aumento de la presión intramiocárdica por encima de la presión aórtica, originado por la estimulación simpática en respuesta a un episodio hipóxico (10). Según la localización y la extensión de la lesión se distinguen tres cuadros clínicos diferentes: insuficiencia miocárdica transitoria, originada por isqucmia miocárdica difusa (5, 15); insuficiencia tricuspídea transitoria, secundaria a una afectación especr~ca de los músculos papilares de la válvula uicúspide (3, 4) y shock cardiogénico, por infarto del ventrículo izquierdo (8, 9). El cuadro clínico es variable, pudiéndose encontrar un shunt derecha-izquierda extrapulmonar, cianosis, soplo de insuficiencia tricuspídea o mitral, insuficiencia cardíaca congestiva, hepatomegalia, modificaciones radiológicas, alteracioncs electrocardiográficas, ecocardiográficas y enzimáticas (3, 7, 8, 9, 16); o bien, a pesar de haber lesiones, ser asintomático. En este sentido DONELLI y cols. (10) encontraron una pobre correlación entre los hallazgos anatomopatológicos de isqucmia y10 nccrosis miocárdica en recién nacidos fallecidos en los primeros días de vida y la clínica, ya que sólo un tercio de los casos con lesiones cardíacas había sido diagnosticado de disfunción miocárdica. El propósito de este trabajo ha sido el estudio de las alteraciones perinatales, patología asociada, alteraciones electrocardiográficas, ecocardiográficas y enzimáticas en dos grupos de recién nacidos con hipoxia. Se estudian 49 recién nacidos en el Hospital Clínico Universitario de Salaman-

33 PARTICIPACION CARDIACA EN LA HIPOXIA PERINATAL 215 ca durante las primeras 24 horas de vida, de los cuales 29 fueron diagnosticados de hipoxia perinatal. El criterio de selección se basó en los expuestos en la tabla 1. Independientemente del grado de hipoxia los seleccionados se clasificaron en dos grupos según presentasen signos clínicos, radiológicos y electrocardiográficos de isquemia miocárdica o no. Se seleccionaron 20 recién nacidos como grupo control del estudio enzimático, que no presentaban evidencia de hipoxia perinatal según los criterios mencionados. TABLA 1. CRITERIOS DE HIPOXIA PERINATAL HlPOXlA NO SEVERA HlPOXlA SEVERA Apgar 1 minuto 4-6 < 3 Apgar 5 minutos 6-7 < 5 ph arteria < 7.10 Alteración F.C.F. bradicardia, taquicardia, deceleraciones. L.A.M. sí sí Reanimación O,,P.P.I. O,.inmbación T F.C.F.. frecuencia cardíaca fetal; L.A.M., líquido amniótico meconial; P.P.I.. presión positiva inrermiccnte: T. rraqueal. Desde el punto de vista electrocardiográfico fueron definidos cuatro grados de isquemia miocárdica según los criterios elaborados por JEDEIKIN y cols. (17). También se valoraron los trazados electrocardiográficos de la onda Q en derivaciones D 111, avf y V 6, de la onda T en V6 y de la onda P en DII, según los percentiles elaborados por A. DAVIGNON y cols. (M), considerando alterados los potenciales inferiores al percentil 5 y los superiores al 95. Asimismo, en la cabecera del niño se realizó una ecocardiografía en los modos TM y 2D. Se descartó en todos los casos la existencia de una malformación cardíaca congénita y se estudió la función ventricular. A todos los niños de ambos gmpos con hipoxia y del grupo control se les determinó la actividad plasmática de la enzima creatín fosfoquinasa (CPK) y su isoenzima MB en plasma. Para el estudio estadístico se utilizó un estudio descriptivo y un análisis de la varianza (ANOVA) para la comparación entre muestras, eligiendo un nivel de significación del 5 % y se aplicó un test de correlación entre variables. Se diseñó un protocolo de hipoxia recogiendo datos relativos a diferentes parámetros: edad materna, edad gestacional, tipo de parto, test de Apgar a los minutos 1 y 5, exploración física, gasometría arterial, determinación de ph, ionograma (calcio, sodio y potasio en plasma), glucemia, hemograma completo y estudio radiológico. Se hizo un electrocardiograma, en su hábitat habitual, entre las 24 y 48 horas de vida, a todos los recién nacidos con hipoxia. Se obtuvieron las siguientes derivaciones: monopolares, bipolares y precordiales. V4R. Vi, V2, V4 y V6. De los 854 nacidos vivos durante el período estudiado fueron seleccionados 29 pacientes por presentar hipoxia perinatal según los criterios mencionados. La incidencia fue del 3,39 % nacidos vivos. De ellos presentaron hipoxia severa el 31,03 % (n = 9) y afectación no severa el 68,96 % (n = 20). El 20,68 % (n = 6) mosuó signos de afectación cardíaca, de los cuales el 50 % pertenecía al grupo con hipoxia severa, lo que supone el 33,33 % en este grado de afectación, y el 50 % restante con afectación no severa representa al 15 % de este grupo.

34 216 M. SANCHEZ MARTIN Y COLS Los cuadros clínicos diagnosticados En cuanto a la distribución según el sefueron insuficiencia miocárdica transitoria xo, la incidencia de la hipoxia en hombres en el 83,33 % (n = 5), 3 de ellos con hi- es superior a la de mujeres con una relación poxia severa y 2 con hipoxia no severa, y HIM = 3,8311 (2316). No hubo diferenen un caso (16,66 %) insuficiencia cias significativas entre los dos grupos. tricuspídea transitoria que presentó hipo- Las puntuaciones del test de Apgar a xia no severa (Tabla 11). los minutos 1 y 5, valores de ph y p02 TABLA 11. CARACTERISTICAS DE LOS RECIEN NACIDOS ESTLTDIADOS H. SIN CLLN. CARD. H. CON CLIN. CARD. N =,l N = 6 Edad gestacional (semanas) 39, , , Sexo, HombreIMujer ,26%121,73% ,33% 116,66% Peso al nacimiento (g) 3097, , Talla al nacimiento (cm) 49, , > Tipo de parto: - vagina1 espontáneo - vagina1 - manipulado - cesárea 8(34,78%) 2(33,33%) Circunstancias prenatales: - L.A.M 10(43,47%) 3(50%) - Alteración M.E.F. 5(21,73%) 3(50%) - Parto detenido 7(30,43%) 3(50%) - Circulares de cordón 4(17.39%) 3(50%) L.A.M.. lísuido amniórico meconial; M.E.F., monitotización elecrrónica fecal No hubo diferencias significativas en cuanto a la edad gestacional, peso y talla. El 100 % del grupo con manifestaciones cardíacas fueron recién nacidos a término con peso adecuado para la edad gestacional. En el grupo sin manifestaciones cardíacas, (91,30 %) fueron recién nacidos a término; 2123 (8,69 %) pretérmino; 19/23 (82,60 %) tuvieron peso adecuado para la edad gestacional y 4123 (17,39 %) bajo peso para la edad gestacional. fueron más bajasen el grupo con manifestaciones cardíacas y más alta la pc02 en este grupo. Hubo diferencias significativas (p < 0.05) para la puntuación del test de Apgar al minuto S y para la pc02 (Tabla 111). No hubo correlación entre los valores de ph y al Apgar al minuto 1 en ninguno de los grupos. En ambos grupos encontramos manifestaciones sistémicas asociadas a la hipoxia perinatal en porcentajes similares, aunque algo más altos en el grupo con manifestaciones cardíacas siendo las

35 PARTICIPACION CARDIACA EN LA HIPOXIA PERINATAL 217 TABLA 111. CARACXRISTICAS DE LOS RECIEN NACIDOS ESTUDIADOS H. SIN CLIN. CARD. H. CON CLIN. CARD. N = 23 N = 6 Apgar minuto ,95 3,66i1, Apgar minuto 5 7,30+1, , PH 7,25i p I ,56+7,65 23, PCo2 44,18+19,08 58, ,5f 88, ,l Grado de hipoxia: - no severa 17(73,91%) 3(50%) - severa 6(26,08%) 3(50%) manifestaciones respiratorias las más frecuentes (Tabla IV). En la tabla V se recogen los signos clínicos asociados a la patología cardíaca encontrados en ambos grupos. El diagnóstico de sospecha de insuficiencia miocárdica se basó en la concordancia de los signos físicos (coloración, palpación abdominal, auscultación) y signos radiológicos (cardiomegalia, alteración del parénquima pulmo- nar). Los signos más frecuentes en el gmpo con afectación cardíaca fueron cardiomegalia radiológica, badicardia y cianosis. El estudio electrocardiológico fue realizado en todos los recién nacidos después de las 24 horas de vida. En todos los casos el ritmo fue sinusal, con una frecuencia ventricular media, eje de la onda P y eje del complejo QRS dentro de los límites normales (Tabla V). TABLA IV. MANIFESTACIONES SITEMICAS EN LOS GRUPOS SIN DISWNCION CAR- DlACA Y CON DISFWNCION CARDIACA H. SIN CLIN CARD. H. CON CLIN. CARD N = 21 N = 6 ALTERACIONES - Respiratorias 16(69.56%) 5(83,33%) - Neurológicas 12(12.17%) 4(83,33%) - Hematológicas - 2(33,33%) - Metabólicas 9(39,13%) 3(50%)

36 218 M. SANCHEZ MARTIN Y COLS TABLA V. MANIFESTACIONES CARDIACAS CLINICAS, RADIOLOGICAS Y ELECTROCAR- DIOGRAFICAS - Coloración - Cianosis - Palidez - Hepatornegalia - Cardiomegalia radiológica - Auscultación recién nacidos: - Taquicardia - Bradicardia - Soplo - Tonos fuertes - Electrocardiograma: - Isquemia grado O' - lsquemia grado 1' - Isquemia grado 2' - Isquernia grado 3* - Alteración percentiles" H. SIN CUN. CARD. H. CON CLIN. CARD N = 23 N = 6 Grados elccrrocardiográficos de isquemia miocáidica de JEDEIKIN y cois. (17) " Percentilei para la amplitud de las ondas de DAYIGNON y COIS. (18). Encontramos diferencias significativas (p < 0.05) para los grados de isquemia electrocardiográfica de los grupos con y sin manifestaciones cardíacas. En el grupo sin manifestaciones cardíacas presentaron isquemia electrocardiográfica el 52,17 % (n= 12), y desviación de los perecentiles estudiados el % (n = 15). En el grupo con manifestaciones cardíacas mostraron isquemia electrocardiográfica el 83,33 % (n = 15), principalmente grados 2-3 y el 100 % (n = 6) presentó desviación de los percentiles estudiados. En ningún gmpo encontramos criterios de grado 4 de isquemia electrocardiográfica. La relación enue los grados de isquemia electrocardiográfica y la existencia o no de alteraciones en los percentiles se recogen en la tabla VI. No encontramos co- rrelación, sin embargo, todos los casos con algún grado de isquemia presentaron alteración de los percentiles y de los 12 electrocardiogramas grado O, sólo 4 presentaron alteración de los percentiles y 3 de ellos pertenecían al grupo sin manifestaciones cardíacas. En el grupo con manifestaciones cardíacas ecocardiográficamente, se descartó la existencia de malformaciones cardíacas congénitas y se constató la disfunción miocárdica. La actividad plarnática de la CPK y de su isoenzima MB fue medida a las 25,23 5 5,53 horas de vida en los niños con hipoxia perinatal y en otros 20 niños seleccionados como controles que no presentaron criterios de hipoxia (Tabla VII). No hubo diferencias significativas entre los

37 PARTICIPACION CARDIACA EN LA HIPOXIA PERINATAL 219 TABLA VI. RELACION ENTRE LA ALTERA- CION DE LOS PERCENTILES DE DA- VIGNON Y COLS. (18) Y EL GRADO DE 1S- QUEMIA ELECTROCARDIOGRAFICA SE- GUN LOS CRITERIOS DE JEDEIKIN Y COLS. (17) ALTERAClON DE LOS PERCENTILES H. SIN CLlN CARD. H'CON CLIN. CARD N-23 N-6 Grado 0 3(n= 11) l(n = 1) Grado 1 2(n = 2) -(n = O) Grado 2 2ln = 2) i(n = 1) Grado 3 8(n = 8) 4(n = 4) tres grupos para los valores de la CPK, CPK-MB y porcentaje de MB. En la comparación entre los grados de isquemia electrocardiográfica y los valores de la CPK total, CPK-MB y porcentaje de la CPK-MB de los dos grupos con hipoxia hallamos diferencias significativas para la CPK total (p < 0.05), pero no para la CPK-MB y porcentaje de MB. No encontramos correlación entre la actividad plasmática de la CPK, CPK-MB y porcentaje de MB y las puntuaciones del test de Apgar al minuto, ni con el grado de hipoxia. Tampoco la hubo con el peso al nacimiento, edad gestacional y tipo de parto. La falta de uniformidad en los criterios de hipoxia perinatal y en la población seleccionada (edad gestacional y patología asociada) hace que la incidencias presentadas en diferentes estudios sean dispares (19, 20, 21). Según el método de selección empleado habrá una diferente cifra de hipóxicos, y posiblemente explique, al menos en parte, la alta incidencia observada en nuestro medio, similar a la encontrada en estudios anteriores realizados en nuestro hospital (21), en relación con otros estudios. Los criterios empleados para el diagnóstico prenatal de la hipoxia han sido cuestionados, ya que en 213 de los casos con alteraciones en el trazado electrocardiográfico durante la monitorización elecuónica fetal no muestran signos de hipoxia al nacer valorado con el test de Apgar (19, y tampoco presentan una buena correlación con el grado de acidosis, morbilidad y mortalidad aeonatal (22). Esta falta de correlación se debe a que las alteraciones en la frecuencia cardiaca fetal expresan una situación de adaptación cardiocirculatoria fetal ante una situación desfavorable, por lo que deben considerarse un signo de alerta, y sólo cuando los mecanismos de adaptación no son sufi- TABLA VI1 MEDIA I DESVIACION ESTANDAR Y LIMITES DE LA ACTIVIDAD PLASMATI- CA DE LA CPK TOTAL, CPK-MB Y PORCENTAJE DE FRACCION MB RESPECTO A LA CPK TOTAL H. SIN CLLN CARD. H. CON CLIN. CARD. CONlXOL N=23 N=6 N=2O CPK Total 1208,172718, CPK-MB CPK (Yo) , , , ,91-17,11

38 220 M. SANCHEZ MARTIN Y COLS. cientes para mantener la normalidad de su presión de la contractilidad miocárdica homeostasis se produce el sufrimiento fe- (11, 12), aumento de la resistencia vascutal (23). Sin embargo, no todos los auto- lar pulmonar y alteración de la síntesis del res están de acuerdo (24, 25)... va que. han surfactante (33).,, encontrado correlación entre la elevación de la onda T del electrocardiograma fetal y En nuestro estudio, el porcentaje de el aumento de lactato en plasma fetal que recién nacidos asfkados con clínica de expresa el cambio en el metabolismo disfunción cardíaca es similar al de otras miocárdico aeróbico a anaeróbico. series (6, 10, 16). La afectación cardíaca es Igualmente, entre los criterios postnatales, el valor del test de Apgar ha sido puesto en duda. Clásicamente se ha sostenido que la puntuación del test de Apgar, especialmente a los 5' y a los 10' (26). tiene valor pronóstico con respecto a la morbi-mortalidad. No obstante, el test de Apgar frecuentemente no refleja el grado de acidosis perinatal, medido en sangre de cordón (27, 28) o en el feto (19, 29). El criterio generalmente aceptado como el más representativo de la hipoxia perinatal es el grado de acidosis (19, 27, , 30, 31), considerándose patológicos los valores de ph < Al igual que otros autores, no hemos encontrado correlación entre los valores de ph y el test de Apgar (19, 27, 28, 29). Como en otros estudios similares (32) en éste predomina la afectación en varones. Todos los órganos y sistemas pueden afectarse ante una hipoxia severa, con mayor o menor expresividad clínica. En nuestra casuística, la frecuencia de afectación de los diferentes aparatos y sistemas es parecida a la descrita en otros estudios (21, 32). En cuanto a las alteraciones metabólicas, la más importante es la acidosis, que se produce sobre todo por acumulación de ácido láctico (acidosis metabólica) en respuesta al déficit progresivo de O,, que se puede ver agravada si además existe retención de C02 (acidosis respiratoria) (30). Los efectos adversos de la acidosis se suman a los circulatorios, produciendo de- más frecuente en los casos de hipoxia severa (4, 34). Encontramos que 1; mitad de los recién nacidos del grupo con manifestaciones cardíacas que presentaron clínica de insuficiencia miocárdica transitoria, cardiomegalia y alteraciones electrocardiográficas, presentaron criterios de hipoxia sevem, mientras que la mayoría de los niños del gmpo sin manifestaciones cardíacas sufrieron una hipoxia no severa. Coincidiendo con otros autores (3, 4, 8, 13), todos los cuadros fueron transitonos, la clínica remitió en los primeros días de vida y las alteraciones radiológicas y electrocardiográficas en el plazo de dos semanas. Los signos electrocardiográficos sugerentes de isquemia miocárdica son aplanamiento o inversión del segmento s~; inversión de la onda T y ondas Q de necrosis (3, 4, 5, 9, 15, 16, 71). Es importante que el electrocardiograma se realice después de las primeras 24 horas de vida (17). tiempo del estudio realizado por nosotros, para evitar errores como consecuencia del cambio de repolarización miocárdica en el recién nacido que se realiza en este período de tiempo. Valoramos las alteraciones electrocardiográficas según los criterios elaborados por JEDEIKIN y COIS. (17), y encontramns que más de la mitad de los recién nacidos seleccionados presentaron algún grado de isquemia electrocardingráfica. No hallamos correlación entre los resultados obtenidos al aplicar los criterios

39 PARTlCIPAClON CARDIACA EN LA HIPOXIA PERINATAL 221 de isquemia electrocardiográfica (17) y los perceptiles para la amplitud de las ondas (18). Sin embargo, todos los electrocardiogramas con signos de isquemia de los dos grupos seleccionados presentaron también amplitudes patológicas de las ondas estudiadas. Pensamos que la hipoxia severa produce, en casi todos los casos, lesiones cardíacas. La aparición de signos electrocardiográficos de isquemia o la alteración de la amplitud de las ondas sin signos de isquemia asociados depende de la mayor o menor intensidad de la lesión miocárdica. La exploración ecocardiográfica en la hipoxia perinatal permite valorar el estado anatómico y funcional del corazón del recién nacido (34, 35). La isquemia miocárdica transitoria presenta una clínica similar a la de algunas cardiopatías congénitas del tipo obstáculo de la válvula pulmonar con septum intementricular íntegro (15, 36) o hipoplasia del ventrículo izquierdo (8, 36). En el estudio ecocardiográfico de la isquemia miocárdica transitoria vimos dilatación de la aurícula derecha, aumento de la contractilidad del ventficulo derecho con movimiento paradójico del tabique con válvulas tricúspide y pulmonar grandes, disminución de la fracción de eyección, fracción de acortsmiento y velocidad circunferencia1 (figura 1). Varios autores (4, 13, 16, 38) han encontrado una correlación significativa entre el aumento de la fracción MB de la CPK y la isquemia miocárdica secundaria a hipoxia perinatal. FIG. l. Ecocardiograma de un recién nacido con insuficiencia miocárdica traniitorza en el que re apreczi disminución de patronei de contracti/idad del ventrícu/o izquierdo y arincronisno del movriniento paneta/. FE: fracción de eyección; FA: fracción de acortamiento; Vcfi velocidad de acortamzento ciicunferencial; DS: diámetro SiStÓ/i~o; DS: diámetro diartóiico; pvd: pared libre del venhícu/o derecho; S: iepto interuentncular; M: válvula mitra0

40 222 M. SANCHEZ MARTIN Y COLS La actividad plasmática de la enzima CPK alcanza valores más altos en el recién nacido que en niños mayores (4) y adultos (38), el valor es aún más alto en recién nacidos con hipoxia y son más altos si además existe disfunción cardíaca con insuficiencia tricuspídea transitoria (4). Los valores también aumentan si se ha administrado oxitooccitocina (39), y en relación al tipo de parto, son más altos cuanto más traumático sea éste (39). En nuestro estudio realizamos la determinación de la actividad plasmática de la CPK a las 24 horas de vida, ya que es el momento de máxima actividad (4, 17). Encontramos valores de la CPK total mayores en los niños con hipoxia perinatal que en los controles. Según algunos estudios (40) el nivel total de la CPK y sus isoenzimas MM, BB y MB aumenta significativamente a medida que sube el grado de acidnsis, además observaron que existía una correlación estadísticamente significativa entre el nivel sérico de CPK total y las puntuaciones nbtenidas en la prueba de Apgar al minuto. En nuestro estudio, coincidiendo con los resultados de otros estudios (34, 37), no hemos encontrado esta correlación, y tampoco hubo diferencias entre la actividad de la CPK total en recién nacidos con hipoxia severa y no severa y los niños toma- dos como controles. Tampoco hubo correlación entre el aumento de la CPK, el peso al nacimiento, la edad gestacional, tipo de parto (37, 40). pero sí con el grado de isquemia electrocardingráfica. La fracción MB de la CPK es específica del músculo cardíaco, sin embargo en el recién nacido también existe en el músculo esquelético (16) y su elevación puede reflejar un padecimiento tisular generalizado. Aunque varios autores han encontrado relación entre su elevación y la isqnemia miocárdica transitoria y la necrosis de los músculos papilares (4, 13), otros autores (16, 37) coinciden en que no puede usarse como diagnóstico de daño miocárdico, ya que no hay diferencias en los niveles de actividad en niños fallecidos y en los que sobrevivieron a la hipoxia (16) y puede elevarse en respuesta a un sufrimiento cerebral (37). No observamos diferencias significativas en los valores de CPK-MB y ni de su porcentaje entre los tres gmpos, ni con el grado de isquemia. La falta de correlación entre los valores de los tres grupos estudiados puede deberse a factores relativos a la obtención y conservación de la muestra, que pueden hacer variar la actividad plasmática de la enzima CPK y SUS isoenzimas (23, 31). Una mayor homogeneidad en estos procedimientos quizás ofrecería valores más fiables. l. TEITEL. D.; RUDOLPH. A. M.: Pe?~n~tn/ owen de/ise>y and cardrac function: En BARNES, L. A. (ed.): Advancer in PediBticr. Year Boock Medical Publiihers. Inc. Chicago, 1981: pp BLOCK, B. S. B.; LLANOS, A. J.; CREASY. R. K.: Rerponrei of the growth- retarded fetui to ecute hypoxia. Am. J. Obsret. Gynecol. 1984; 148: BUCCIARELL~, R. L.; NELSON. J. P.; EGAN. E. A.; E~TZMAN, D. Y.: GESSNER. 1. H.: Tmniieni ticsipid inruficiency of the newborn: A fom of myoc~rdu?l dyrfunction in rtrmed newborni. Pediarrics. 1977: 19: NEUON. R. M.; BUCCIAREUI. M. D.: EITLMAN. D. Y.: EGAN. E. A; GESSNER. 1. H.: Semm <loatine phorphokinaie MB fiition newbomi with trmiient tnkrrcurpid im~cfficiency. N. Engl. J. Med. 1978; 289: I. FI~EY, J. P.; HOWMAN-GILES. R. B.; GILDAY, D. L.; BLOOM, K. R.; ROWE. R. D.: Trmient myocardiai iichemti of tbe newk-m iefn.+ de^

41 PARTICIPACION CARDIACA EN LA HIPOXIA PERINATAL 223 mortroied by thallizm myourdial imagkg. J. Pediarr. 1979; 94 (2): SIASSI. B.: DEVORE, G.; ACKERMAN. R.; VEN, S.; CABAL. L.: Tranrient leff ventricular dyr~ function recondmy to revere penkatd ~iphyxio in newborn infant~. Pediarr. Res. 1984; 17: 122A. FA RE^. O.; R~~ARDINI, M.; GUZMÁN, N : Irchémie myoc~rdique tr~nri10& du novuveas~ né. Arch. Mal. Coeur, 1986: 79: ROWE, R. D.; HOFFMAN. T.: Tronrient nyocar &S/ iichemzi of the newborn infdnt: A forn of itvere cordiorerpiratory dirir8reri in fuliten in-, hna., T. Pediatr. 1972:., 81: CABAL. A; DEVASKAR, U.; SIASSI. B.; HODG- MAN. J. E.; EMMANOUILIDES. G.: Cordiogena rhock arrociated with bennata/ arbhv*ia. in bretem rnfbnti. J. Pediati. 1980; 96: DONNELLY, W. H.; BUCCIARELLY. R. L.; NEL- SON, R. M.: Zrchenic popilii1ry muicle necroiii iz itreired newborn rnfant~. J. Pediati. 1980; 96: RSHER, D. J.: Acidemia depreriar cordioc contractility ond outpzt in newborn lambi. Abitracti Circularion, 1983; 68, (Suppl 111): 122 ~-- NAKANISHI. T.; OKUDII. H.: NAKAZAWA, M.; T,i~no. A: Effccti of ocidorir on contractile fciunction in the newbom rnbbit heart. Pediarr. Res. 1981; 19: BLOOM. M. C.; FRIES. F.; MARGUERY, J.; LELONG-TISSIEK. M. C.; DOUSTE-BLAZY. M. Y.; ROLLAND. M.: Zncompétence myocardique lran~ Iltolre iecondmk a líiiphyxie néon~tb/e. Le médicine infantilc. 1981; n.o 7: Rowa. R. D.: Abnomolpulmonary ~oroconjiriction in the newbom. Pediarrics. 1977: 19: HERNANDORENA. X.; DEHAN. M.; ROSET, F. y cols.: Retentiirement cardiaque d'une onoxe pénkatale. Arch. Fr. Pédiatr. 1982; 39: PRIMHAK, R. A,; JEDEIKIN. R.; EUIS. G. y cois.: liquemin miocárdica en la aifuno neonatd Acta Paedriat. Scand. (ed. esp.), 1981; 4: JEDEIKIN, R.; F?.IMHAK, A,; SHENNAN. A. T.; SWYER. P. R.; ROWE, R. D.: Senil electrourdiographic rhanger in healthy and rtrmed neonater. Arch. Dis. Child. 1983: 18: DAVIGNON, A,; RAUTAIIARJU. P.; BOISSELLE. E.; SOUMIS. F.; MEGELAS, M.; CHOQUETE. A : Nomal ECG rtandardi for infantr ond childmn. Pediarr. Cardioi. 1980; 1: HAESSLEIN. H. C.; NISWANDER. K. R.: Fetal di~treir in iem pregnanciei. Am. J. Obsret. Gynecol. 1980; 137: Goin. F.: Préyenir ler coniéqirencer de i'orphyxie péhataie. La Revue de Pédiatrie. 1987; 8: DE DIOS MARTIN. B.; PEDRAZ GARCIA, C.; MAR^ T~N RUANO, J. y cok.: Repercurioner rirtémiias de lar a~funa penkord Bol. Pediarr. 1988; 29: PRENTICE. A,; LIND, T.: Fetal heart rote monitogg dzcng ldbour - too fiquent internention, too little benefit? Lancet. 1987; CABEKO ROURA. L.: Sufn'miento Jeta' I11. se^ gun&pa>le. Clin. Invest. Gin. Obsr. 1982; 9: ROSEN, K. G.: Alteralionr in the fetal electro^ cordiogrom or a ring of fetul orphyxrb expenmental dato with cli#ical imp[cmeniiltion. J. Perinat. Med. 1986; 14: LIUA, H.; GREENE, K. R.; KARLSSON. K.; RO- SEN, K. G.: ST wavefom ch~nger of de fetal elecnoc~rdiogran d~nng labour a clinicol rtudy. Br. J. Obsret. Gynecol. 1981; 92: LEYENE. M. l.; GRINDULIS. H.; S~NDS. C.; MOORE. J. R.: Companiion of two neihodr of predictingr outcome in penkatal mphyxia. Lancer. 1986; SYKES, G. S.; MOLLOY. P. M.: STIKRAT. G. M. y cols.: Do Apgor rcorr indrcate arphyxia? Lancet. 1982; JOSTEN, B. E.; JOHNSON. T. R. B.; NEISON. J. P.: Umbilical cord bloodph and Apgar rcoru ar an index of neon~tal health. Am. J. Obstrect. Gynecol. 1987; 157: 843. ~GERCRANTZ, H.: Arphyn= and the Apgar rcore. (lecter). Lancet; 1982; CABERO Row. L: Sufn'mienio fila/ 11. Clin. Invest. Gin. Obsr. 1981; 8: HOILANDER. D. E.; WRIGHT. L.; NAGEY. D. A,: WRIGHT, J. N,; PUPKIN, M. J.; KOCH. T.: lndrcaton of penkotal arphyna. Am. J. Obstrect. Gynecol. 1987; 117: GUZMÁN CABANAS, J. M.; Z~PATERO MAR1.1NEZ. M.: HUERTAS Mmoz. M. D.; ALVAREZ ALDEAN. J.: Repercusión de la hiponk pehtal en el período neonorol precoz. En: Libro de Ponencia~ de la V Reunión Nacional de Medicine Perinatol. Córdoba, 1983: pp ROBERTON, N. R. C.: Reiu~itYtion of the newbom. En ROBERTON. R. C. (ed.): T~xtbook of Neon~toiogy. Chuichiil - Livingstone. Edinburg. London. Melbourne, New York 1986; pp WALTNER. F. J.; SIASSI. B.; RAMADAN. N,, A.; Wu. P. Y.-K.: Cardiac output in newborn &-. fa~ti with trnnrienr myocardial dyifunction. J. Pediarr. 1985; 107:

42 224 M. SANCHEZ MARTlN Y COLS. 31. LEES. M. H.: Caráia~ o ~tp~~t determin~tion in the neonata. J. Pcdiatr. 1983; 102: ROWE, R. D.; I~KAWA, T.; MUIHOLLAND. H. C.; BLOOM. K. R.; SWYER, P. R.: Nonrtrz~tura/ heart direme in the newbom. (Obremationr dmng one year in perinatai ieniice) Arch. Dis. Child. 1978; 13: LLUCH. M. D.; GONZALEZ VILCHEZ, J.: SÁENZ. C.; SANCHEZ, M. A.; VALS, A,: Zfoenzinar de /a ~reotín fmfoquinara en e/ rufnmiento peri nntoi Rev. Esp. Pcdiatr. 1984; 40: GILBOA. N,; SWANSON. J. R.: Senrm creotine phorphokinore in nomal newborni. Arch. Dis. Child. 1976; 11: GERBAUI, L.; FRANCOUAL. C.: MACART. M.: Quel/e valeur faut~il accorder ou doi~ge de /a créatine kinare chez le noveau~né. Arch. Fr. Pédiarr. 1981; 38: WARBURTON, D.; SINGER. D. B.; OH. W.: Efictor de /a acidoiir sobre /a activided de lo cre~tinfoifocinora y rur iroenzimar en ei iuero de /O, recién n~cidar. Pediatrics (ed. esp.), 1981; 12: M. C. PEDRAZ GARC~A Departamento de Pedkth Hospital Clínico Universitaria de Salamanca Paseo de San Vicente, SALAMANCA

43 Bol Pediatr 1989; 30: Agua corriente o agua embotellada en la preparación de los biberones* RESUMEN: Este trabajo tiene como intencionalidad aconsejar qué tipo de agua. si embotellada o corriente, se debe emplear en Cantabria para la elaboración de fórmulas Iácteas infantiles. Para ello se cuantifica el contenido de Sodio, Patasio y Cloniros de 14 fórmulas lácteas en polvo, del agua corriente de las 102 poblaciones cántabras y de las 8 aguas embotelladas más utilizadas en nuestra Comunidad. En un 50 % de la preparación de los biberones con agua embotellada se sobrepasa las recomendaciones del ESP. GAN. PALABRAS CLAVE: CONTENIDO 16NICO. FORMULAS LACIOAS. TAP WATER OR BOTTLED WATER FOR PREPARING MILK FORMULAS (SUMMARY): The object of this work is to indicate what type of water, wether bottled or tap water that must be used in Cantabria for preparing infantil milk formulas. With this object in mind a study has heen made the quantify of Sodium, Potasium and Chlorides in 14 milk formulas in powder form and besides the tap water in 102 canlabrases towns, and the 8 bottled waters more employed in our Community. In a 50 % of the preparing baby bottles witb water bottled are superior to the recommendations of rhe ESPGAN. KEY WORDS: IONlC CONTENT. MILK FORMUIAS. INTRODUCCI~N Uno de los imperativos que debemos satisfacer al lactante es el de reemplazar al paso de su degradación las piezas usadas de la máquina metabólica (iones minerales, agua, etc.). elementos absolutamente indispensables en la estmctura de medios orgánicos, y en el funcionamiento celular. Los Macrominerales, clásicamente, se han agrupado como cationes: Calcio, Magnesia, Sodio y Potasio; y aniones: Fósforo, Azufre y Clomros. Además, se debe incluir el agua, ya que sin ella no pueden tener lugar las funciones bioquímicas y fisiológicas propias de ellos. Según la normativa ESPGAN, la cantidad máxima de Cloruro, Sodio y Potasio que deben contener las fóímulas adaptadas ya preparadas para la alimentación infantil no debe superar los 50 meqil., ni la cantidad de Sodio puede ser superior a 12 meqil. Al comprobar la cantidad de estos iones en las fórmulas en polvo, algunas de ellas se acercan a estas cifras, lo que hace que al utilizar en su preparación aguas ricas en sales el contenido de la fór- Comunicación preientada o /a Reunión Con+nia de /a Sociedadei de PediBt6o Varco-Nnv~rra y de Artu&~, Cantabria, Carii//a y León (22 de abn? de 1989). Burgoi... Pedri#66 &iiahoipiiaiano. "' Sección LaborBionbr de /a Dirección Regional de Smidad.

44 226 J. M. DIEZ SANTOS Y COLS mula preparada sobrepase estas cifras recomendadas. De ahí nuestro interés en presentar esta comunicación para indicar en nuestra Comunidad, si a la hora de aprestar la fórmula se debe utilizar agua embotellada o agua de corriente en cada población para que el contenido de sales de la misma, añadido al de la fórmula, no sobrepase las cifras aconsejadas. MATERIAL Y METODO Se analiza el contenido de Clomros, Sodio y Potasio en las 14 fórmulas adaptadas del mercado (Tabla 1) las aguas corrientes en la población de derecho de los 102 municipios cántabros (según la rectificación del Padrón Municipal de Habitantes a 1 de enero de ), así como de las 8 aguas embotelladas con mayor venta en nuestra Comunidad para, de esta forma, conocer el contenido iónico de la leche ya preparada con las distintas aguas. La composición en sales de las fórmulas lácteas y de las aguas embotelladas la obtuvimos -en parte- de los datos resefiados por el fabricante en los envases. El guarismo del K en las aguas embotelladas es mínimo; de ahí que lo eludamos, al no variar las resultancias. Las Tablas 11, 111 y IV significan las cifras de ioues de las fórmulas lácteas, de las aguas embotelladas y corrientes agmpadas en los 16 planes de agua de la Dirección Regional para Cantabria, donde hemos tomado las cifras medias de los 102 municipios, y de las aguas embotelladas, respectivamente. Las Tablas V, VI, VI1 y VI11 indican el contenido iónico total y de Sodio de la leche ya preparada con agua corriente y con agua embotellada, respectivamente. Del análisis de los resultados sobresale el elevado contenido en Sodio e iónico utilizando agua embotellada comercialmente, superando las recomendaciones del ESPGAN si se prepara con Corconte, Betelu, Fontlys y Solares. Esto es importante porque en Cantabria prácticamente son las de mayor consumo. Ninguna de las fórmulas estudiadas supera por sí misma las cifras recornendadas por el ESPGAN en cuanto al contenido de Sodio, ni por lo que respecta a la suma de Sodio, Potasio y Cloruros (Tabla 1). En cambio, utilizando agua corriente se cumnlen dichas encomendaciones. menos en el contenido de Sodio en dos marcas Iác- L~ muestras de agua corriente se teas y en dos comarcas cántabras, que daato. piaron en frascos de material plástico y es. bomdas con estas aguas rebasarían las citéril. de los grifos domésticos de viviendas fras (Tablas IV y sin sistema de corrección de la calidad del agua, en los meses de noviembre, diciembre, enero y febrero de Los Clomros se analizaron por el método volumétrico con indicador de cromato potásico. Los análisis de Sodio y Potasio se realizaron por fotometría de llama, utilizando un espectrofotómetro marca Perkin- Elmer modelo con llama de aireacetileno. Todas las determinaciones se realizaron por duplicado. COMENTARIOS Desde el punto de vista epidemiológico, la patología asociada al exceso de estos iones tiene gran interés, ya que dificulta el metabolismo del agua (hipernatremia) -riesgo tanto mayor cuanto más joven es el lactante- y puede aumentar el riesgo de sufrir hipertensión o cardiopatía isquémica en la vida adulta a más de reducir el

45 TABLA 1. FORMULAS INCLUIDAS EN EL ESTUDIO MMD ALTER EDDA NOGAIDA NUTRICIA ORDESA WANDER CHEMlNlER TOHNSON LECHE 1-2 EDAMATER 1 NATIVA 1 APTAMIL 1 ALMIRON BLEMIL 1 MODAR 1 MATERLAT EDAMATER 2 - NATIVA 2 APTAMIL 2 ALMIRON BLEMIL 2 MODAR 2 NIDINA 1 SEGUIMIENT ADAPTA 1 NIDINA 2 ADAPTA 2 LECHE TODA NUTRIBEN EDAMATER ENTALAC NIDAL 1-2 NOGAMIL LA NATAL NATUR NOGAMIL LACTANCIA SMA HIERRO BEBELAC - - LECHE ADAPT. SIN LACTOSA EDACID NO NO al 110 S1 MODIFICAD. BLEVIMAT SL DIARICAL - L LECHE CON PROTEINA NO EDACID PROSOBEE ALSOY v DE SOJA SI NUTRI-SOJA NO VELACTIN-N LECHE DE PREMATUROS NO NO NO ALPREM PRENOGAMIL - BLEVIPREM PREMATLJRA

46 228 J. M. DIEZ SANTOS Y COLS riesgo de habimación a los alimentos salados. De esta forma, las casas comerciales Iácteas, desde 1980 hasta nuestros días, han ido disminuyendo paulatinamente el contenido iónico de las fórmulas Iácteas en polvo. Sin embargo, al utilizar agua embotellada en la preparación de los biberones, en muchos casos se superan las cifras recomendadas, y, así, observamos cómo en nuestra Comunidad un 50 Oh de las aguas embotelladas sobrepasarían estas cifras con al menos 7 fórmulas Iácteas, siendo esto m& importante, ya que en nuestra región asientan dos aguas tradicionales (Corconte y Solares). TABLA 11. CONTENIDO IONICO DE LAS FORMULAS LACTEAS (meq1l) Nai K' Clorurar TOTAL NOGAMlL (13%) APTAMIL (13%) NIDAL (12,9%) 9,7 16, ADAPTA (13%) 9,6 16, ,2 MATERLAC (13%) 9,8 15,l 15,2 40,l NATIVA (12,9%) 8,2 18, ,9 MODAR (13%) 8,5 16, ,4 ENFALAC (12,6%) , ALMIRON (13%) NIDlNA (13.2%) ,1 NLiTRlBEN (13%) ,7 33,5 BEBELAC (13%) ,s EDEMATER (13%) , BLEMIL (13%) TABLA 111. CONTENIDO IONICO DE LAS AGUAS EMBOTELLADAS (meq1l) CORCONTE 7.4 BETELU 5.4 FONTLYS 4.08 SOLARES 4.04 FUENSANTA 0.91 FONTVELLA 0,43 PRYCA 0,17 BEZOYA 0,08 N%* K' Claruroa TOTAL Por ello, recomendamos el agua corriente en el 99 % de la Comunidad Cántabra para la preparación de los biberones, y no el empleo tradicional con agua embotellada. Todas las fórmulas investigadas acatan las normativas del ESPGAN. Hay una amplia variabilidad en el contenido de sales, en las aguas embotelladas, lo que hace necesario su conocimiento para aconsejar la utilización del agua corriente en la preparación de los biberones. Dado aún el contenido relativamente alto de sales y Sodio, en particular de algunas fórmulas Iácteas, se recomienda a los frabricantes sigan disminuyendo el Sodio, a pesar del considerable aumento del coste en la fabricación del producto, contribuyendo a proporcionar la baja renal de solutos más próxima a la leche materna y a una mejor protección frente a la hipertensión. TABLA W. CONTENIDO IONICO DE LAS AGUAS CORRIENTES (meqll) Na' Ki Cloruror TOTAL SANTANDER 1, ,75 P AS 1, , VALDALIGA 0,5 0,05 0,9 1,45 DEVA 0,5 0,03 0,8 1,33 SANTILLANA- SUANCES 0,5 0,04 0,7 1,24 NOTA 0,4 0,04 0,7 1,14 ASÓN-CASTRO URDIALES ALFOZ 15,6 DE LLOREDO 0, ,5 0,95 11 SOLORZANO-HA ZAS AGUANAZ , LIEBANA 1.26 CABEZON DE LA , SAL REOCIN 0,37 BESAYA-ESLES 0,2 0,05 0, ,09 REINOSA - 0,1 0,04 0,3 0,42

47 TABLA V. CONTENIDO IONICO DE LAS LECHES PREPARADAS CON AGUA CORRIENTE 8 E! SANTANDER PAS VALDAUGA DEVA SANnLLANA-SUANCES NOJA ASON~CASlXO URDIALES SOLORZANO-HERAS LlEBANhREOClN BESAYA RFlNOSA 2 ALFOZ DE UOREDO AGUANAL WBEZON DE LA SAL ESES O > NOGAMIL 47, ,3 45, , ,T 44.4 S * APTAMIL 47, ,2 45,l , m NIDAL , , ,l o E ADAPTA ,5 41, ,l ,8 40, ;i MATERLAC , ,4 41, , , E U > NATIVA ,3 41,2 41,l ,6 40,5 40,4 40,3 MODAR 43,l ,8 40, ,l E ENFALAC 41.8, 40,9 39,5 39,4 39, , ,5 ALMIRON ,4 39,3 39, ,7 38, ,4 NIDlNA 37,8 36, , , E NUTRlBEN 37,2 36,3 34, , , z O BEBELAC 34, ,3 32,l m EDEMATER 34, , BLEMIL 33, , m U z E 2 2 r 2

48 J. M. DIEZ SANTOS Y COLS.

49 AGUA CORRIENTE O AGUA EMBOTELLADA EN LA PREPARACION DE LOS BlBERONES 231 TABLA VII. CONTENIDO IONICO DE LAS LECHES PREPARADAS CON AGUA MINERAL CORCONE BETELU FONTLYS SOLARES FLJENSANTA FONTVELLA PRYCA BEZOYA NOGAMIL APTAMIL NIDAL ADAPTA MATERLAC NATIVA MODAR ENFALAC ALMIRON NIDINA NUTRIBEN BEBELAC EDEMATER BLEMIL TABLA VIII. CONTENIDO SODICO DE LAS LECHES PREPARADAS CON AGUA MINERAL CORCONTE BETELU FONILYS SOLARES FLJENSANIA FONTVELLA PRYCA BEZOYA NOGAMIL APTAMIL MATERLAC NIDAL ADAPTA MODAR NATIVA ALMIRON BLEMIL ENFALAC EDEMATER BEBELAC NIDINA NUTRIBEN Petición de Separatas: JOSE M. DiEZ SANTOS CI Calvo Soteio. 13, Z Q

50

51 . ~~-~~ ~~. Bol Pediatr 1989; 30: Epiglotitis aguda en la infancia G. MILANO MANSO, C. CALVO MACíAS, J. TRIGO MORENO, M. a C. MmTjmz &mz Y A. MART~NEZ VALVERDE RESUMEN Se revisan 10 casos de Epiglotitis habidos en una uci-pediátrica durante 4 años, comentándose su baja incidencia (0,62 % de los ingresos) pero su extraordinaria morbi-mortalidad si no se efectúa un diagnóstico y tratamiento rápidos. Fiebre y dificultad respiratoria se apreciaron en todos los casos y disfonía y disfagia en el 50 %. Se comentan las 2 aspectos esenciales del tratamiento: l) La Laringoscopia directa bajo anestesia inhalatoria para confirmación diagnóstica e intubación nasotraqueal reglada, con especiales cuidados posteriores en ucip y 2) La Antibioterapia específica frente al H. influenzae tipo h por ser el agente etiológico habitual. La evolución de los casos fue buena, salvo uno con hipoxia cerebral post-parada cardíaca previa al ingreso en ucip. PALABRAS CLAVE: EPIGLOTITIS. OBSTRUCCION ViA AÉREA SUPERIOR. INSUFICIENCIA QZSPIRATORIA AGUDA ACUTE EPIGLOTTITIS IN CHILDHOOD (SUMMARY): Ten cases of Epiglottitis were diagnosed in a Pediatric Intensive Care Unir over a four year period. We find the incidence to he low, 0,62 % of adrnissions, and the morbi-mortality to he very high if diagnosis and treatment are late. Fever and respiratory distress appeared in evety case, disfagia and disphonia in 50 % of them. Two essential aspects of care are reviewed: 1. Direct laringoscopy. under general inhalatory anestesia ta ascertain diagnosis and perfom naso-traqueal intubation. 2. Specific antirnicrnhial therapy against type B H. Influenzae, the usual aetiologic agent. The outcome was good in al1 but one case, in which cardiac arrest with cerebral Hypoxia occurred prior to admission in Paediatric Intensive Care Unir. KEY WORDS: EPIGLO~TIS. UPPER AIRWAY OBSTRUCTION. RESPIRA- TORY INSUFICIENCY. IN~ODUCC~~N La epiglotitis es una enfermedad infecciosa grave, de incidencia baja en nuestro medio (1) y que precisa un diagnóstico y tratamiento rápido. La inflamación de las estructuras supraglóticas produce una obstrucción progresiva de la vía aérea que se traduce clínicamente por una disnea obstructiva que puede evolucionar hacia ap- nea y parada cardiorrespiratoria. El agente más comúnmente responsable es el Hemophilus Influenzae tipo b (HIb) (2). Aunque la mortalidad ha disminuido considerablemente en las últimas décadas, la baja incidencia de la enfermedad en nuestro medio puede dificultar el diagnóstico y retrasar el tratamiento con los consiguientes riesgos. Usidad de Cuidador InteniGor PediátnCor. Departamento de Pediatda. Hoipitd Materno-infanti/, Má- /.p.

52 234 G. MILANO MANSO Y COLS MATERIAL Y METODOS Se realiza un estudio retrospectivo de las epiglotitis ingresadas en nuestra Unidad de Cuidados Intensivos (u.c.i.p.) desde enero de 1984 a diciembre de El diagnóstico se ha sospechado ante un episodio febril con afectación del estado general y dificultad respiratoria progresiva, estridor y a veces disfonía y disfagia y se ha confirmado mediante la visualización directa de la epiglotis, que aparecía edematosa, brillante y de coloración rojocereza. En todos los niños se han realizado hemocultivo, cultivo de frotis faríngeo y colocación de una vía aérea artificial bajo anestesia, así como tratamiento antibiótico. No se han realizado de manera sistemática estudio radiográfico lateral del cuello, ni gasometrías. Se resumen en las tablas 1 y 11 Durante este tiempo han sido ingresados en nuestra UCIP pacientes, realizándose el diagnóstico de epiglotitis en 10 (incidencia de 0,62 %). La edad media de los niños fue de ,3 meses con un ligero predominio de hembras sobre los varones (614). Los primeros síntomas han sido siempre fiebre y dificultad respiratoria, que se han manifestado en todos los pacientes (100 %), trastornos de la deglución, manifestadas por disfagia en el 60 % y en la voz en el 50 % de los casos. Siete pacientes fueron diagnosticados en nuestro Hospital, y tres fueron remitidos desde otros Centros Hospitalarios, dos de ellos con el diagnóstico de epiglotitis y con una vía aérea artificial (caso n.o 1 con intubación nasotraqueal y caso n.o 6 con traqueotomía) y el otro (caso n.o 10) con el diagnóstico de bronquitis obstructiva grave. En cuanto al agente etiológico, de cinco niños que previamente habían tomado alguna dosis de amoxycilina los cultivos fueron negativos en 4, se aisló un Hemophilus influenzae tipo B en el hemocultivo en un caso; en los otros cinco pacientes se aisló HIb en cuatro niños, siendo negativo el hemocultivo y el cultivo del exudado traqueal en un paciente sin antibioterapia previa. El tiempo medio de aparición de los síntomas antes de acudir al Hospital fue de 35 horas. En todos los niños se administró tratamiento antibiótico, inicialmente por vía parenteral con ampicilina y cloranfenicol, que se mantuvo durante toda la evolución cuando los cultivos fueron negativos y se retiró el cloranfenicol cuando el hemocultivo fue positivo ya que en todos estos casos existía sensibilidad a la ampicilina. Cinco niños recibieron corticoides, en dos casos como tratamiento antiedema cerebral (casos 1 y 3), el caso 8 como tratamiento de edema subglótico postintubación y en los otros dos niños como parte del tratamiento para la epiglotitis. Se efectuó intubación nasotraqueal en todos los pacientes, con una duración media de 64,2 i 27,9 horas. Complicaciones graves sólo han existido en un paciente con secuelas de aooxia cerebral (caso 1) secundaria a parada cardíaca y que como ya se ha comentado fue enviado desde otro Hospital; complicaciones menores han sido la aparición de gastrorragia de intensidad moderada y de neumonía de LSD en una ocasión. El tiempo de estancia media en la UICP ha sido de 4,s i 1,7 días.

53 EPIGLOTITlS AGUDA EN LA INFANCIA 235 TABLA 1. PROCEDENCIA Y CLINICA DE PRESENTACION PACIENE PROCEDENCIA EDAD SEXO DIF. RESP. FIEBRE DLSFONIA DISFAGIA Otro Hospital Urgencia Urgencia Urgencia Urgencia Otra Hospital Urgencia Urgencia Urgencia Otro Hospital TABLA 11. ASPECTOS ETIOLOGICOS, TERAPEUTICOS Y EVOLUTIVOS CULTIVO Hlb TRATAMIEN0 PACIENTE SANGRE EXUD. FAKIN DURAClONANTlBlOTlCOS CORTICOI. COMPLICACIONES ESTANCIA UClP h. AMP-CLOR SI P. Cardíaca Se- 7 d. cuelas hipóricas h. AMP-CLOR SI - 4 d h. AMP-CLOR SI Gastrorragia 3 d h. AMP-CLOR SI Neumonía LSD 5 d h. AMP-CLOR NO - 2 d h. AMP-CLOR NO Enfisema subcu- 5 d. táneo por traqueotomía h. AMP-CLOR NO - 5 d h. AMP-CLOR SI Reintubación 8 d h. AMP-CLOR NO - 4 d h. AMP-CLOR NO - 5 d. La epiglotitis es una enfermedad infecciosa que afecta preferentemente a niños de 2 a 6 años (3). El cuadro clínico es muy característico y debe de sospecharse en todo paciente con fiebre elevada, as-- pecto tóxico y dificultad respiratoria con dirtress alto, a veces con disfonía y disfagia y generalmente con poca tos. La epiglotitis constituye la inflamación de la epiglotis, aunque se ha comprobado un comportamiento clínico parecido cuando existe mayor afectación de los tejidos adyacentes que de la propia epiglotis (4), por lo que actualmente todo ello se eiigloba bajo término de supraglotitis. El peligro potencial radica en que en cualquier momento, por diversos estímulos hacia el niño y a veces incluso sin causa precipitante, se puede producir una obstrucción completa de la vía aérea (5) de forma brusca. La vía aérea del niño tiene unas características diferenciales (4) en relación

54 236 G. MILANO MANSO Y COLS al adulto, que la van a hacer más susceptible a la obstrucción: además de su menor diámetro, la epiglotis es más larga y de aspecto tubular y el ángulo que forman la glotis y la epiglotis es más agudo, estando todas las estructuras recubiertas por un epitelio ciliado columnar que es muy susceptible a la formación y propagación del edema. El agente etiológico más frecuentemente implicado es el HIb, aunque de forma excepcional se han aislado otros gérmenes como el estreptococo beta hemolítico del grupo A (6), Estafilococo aureus; Neisseria cartarrhalis y Estreptococo pneumoniae (3) (4). El método más seguro de diagnóstico es el hemocultivo ya que el germen no siempre puede aislarse al cultivar muestras faríngeas. El porcentaje de positividad para el hemocultivo varía del 33 al 91 Oh según las series publicadas (5) (7); nosotros hemos tenido hemocultivo positivo para el HIb en un 50 % de los casos, pero que aumenta al 80 % si excluimos a los pacientes que habían recibido alguna dosis previa de amoxycilina; en cambio sólo hemos obtenido cultivo positivo del exudado faríngeo en una ocasión. El diagnóstico lo hemos realizado por visualización directa de la epiglotis efectuada en quirófano y con anestesia general inhalatoria (8); sólo esporádicamente se ha hecho radiografía. lateral del cuello. Todos los niños presentaban fiebre y dificultad respiratoria; disfagia. manifestada por babeo abundante y disfonía. manifestada por ronquera o cambio de la voz estuvo presente en la mitad de los pacientes; también hay que señalar la preferencia que tienen estos niños por mantener una actitud en sedestación (4) (5). El tratamiento actual está perfectamente establecido y además de la antibioterapia, precisa de la creación de una vía aérea artificial (VAA) mediante intuhación nasotraqueal (3) (4) (5) (8) (9) (10) (11). Se acepta, en general, que no establecer una VAA en una epiglotitis diagnosticada puede acompañarse de un riesgo de morbi-mortalidad elevado. La VAA debe establecerse mediante intubación nasotraqueal, no recomendándose la traqueotomía. La intubación debe realizarse bajo anestesia general inhaiatoria evitándose los estímulos agresivos hacia el niiio (venopunciones, exploraciones O.R.L. previas, etc.) hasta tener asegurada la VAA. A pesar del aumento de tamaño de la epiglotis, la visualización de la glotis no suele plantear problemas y cuando ocurre se debe de ejercer una pequeña presión sobre el tórax lo que va a producir un abombamiento de la glotis indicándonos la situación de la misma. El niño va a admitir un tamaño de tubo traqueal adecuado a su edad, a diferencia de lo que sucede en las obstrucciones subglóticas (8). Algunos autotes recomiendan que inicialmente se realice intubación orotraqueal y posteriormente nasotraqueal. Una vez intubado deben extremarse los cuidados del tubo traqueai (5). tanto en la fijación como en el mantenimiento de la permeabilidad del mismo, pues los mayores peligros durante este tiempo van a ser la extubación accidental y la obstrucción de la cánula por tapones de moco. La duración de la intubación en nuestra serie be de 2,9 días, que se encontraría dentro del límite descrito por otros autores, aunque en el rango alto, que puede fluctuar entre 3,3 días (2) y 1,5-2 días (9) (lo), existiendo tendencia en la actualidad a acortarse hasta horas. Nosotros hemos realizado la extubación siempre después de practicar laringoscopia en quirófano y con anestesia; un niño precisó reintubación transitoria por presentar clínica de obstrucción subglótica. Hay autores (9) (10) que utilizan exclusi-

55 EPIGLOTITlS AGUDA EN LA INFANCIA 237 vamente criterios clínicos de desaparición de la fiebre y aumento de la fuga aérea alrededor de las paredes del tubo (al ventilar manualmente con presión positiva), con lo que se evitan los riesgos inherentes a una nueva instrumentación. El segundo aspecto importante de la terapéutica es la antibioterapia. Hasta hace pocos años se había recomendado (12) la asociación ampicilina-cloranfenicol hasta recibir el resultado del antibioerama: - la existencia cada vez en mayor número de HIb resistentes tanto a ampicilina como a cloranfenicol en países sajones, ha hecho que se aconseje la utilización de cefotaxima (13) como antibiótico inicial, aunque en nuestros casos todos eran sensibles a ampicilina. El tratamiento debe mantenerse de 7 a 10 días y durante las primeras horas por vía I.V. Otro tipo de tratamiento de dudosa eficacia lo constituyen los corticoides, que nosotros hemos utilizado en dos ocasiones (caso 1 y 4) de forma específica. No creemos, que una vez estabilizada la vía aérea sea necesario su administración, puesto que con una terapia antibiótica específica la epiglotis adquiere un tamaño normal en horas, que sería el tiempo necesario para valorar la acción antiidamatoria de los corticoides. Las complicaciones mayores de la epiglotitis están representadas por las secuelas de hipoxia cerebral derivadas de la obstrucción aguda de la vía aérea y la parada cardiorrespiratoria secundaria; en nuestra serie sólo hemos tenido un caso y que fue remitido desde otro Hospital en esa situación clínica; otro niño presentó apnea durante la exploración en la Sala de Urgencias y fue reanimado satisfactoriamente. No hemos registrado ninguna muerte atribuible a la epiglotitis aguda. Todos estos datos nos indican un índice de complicaciones graves y mortalidad in- feriores (2) (7) o similares (9) a las referidas en otras series. La incidencia de otros focos infecciosos como adenitis, neumonía o meningitis ha sido muy escasa (sólo un caso de neumonía de LSD) y bastante inferior a la descrita por otros autores (7). Tampoco hemos observado edema pulmonar asociado (14), ni complicaciones mayores como síndrome de aistresr respiratorio del adulto (SDRA). El tiempo de estancia media en U~IP de 4,8 días de nuestros casos estaría relacionado con la duración algo prolongada de la intubación. 1. La epiglotitis es una enfermedad infecciosa que condiciona una obstrucción progresiva de la VAS, pero en cualquier momento puede presentar de forma bmsca una obstrucción total de la misma. 2. El diagnóstico debe de sospecharse clínicamente. 3. El objetivo del tratamiento es triple: a) Evitar molestar al niño con cualquier estímulo o examen complementario que pueda provocarle una obstmcción total de la VA. h) Estabilizar la VA mediante intuhación nasotraqueal realizada con el niño anestesiado (anestesia inhalatoria). Posteriormente se cogería una vía venosa. c) Administrar antibioterapia adecuada. 4. Los cuidados posteriores mientras el niño permanece intuhado deben realizarse en una Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos.

56 ~ - G. MILANO MANSO Y COLS l. RoyuÉs, J. M.; HERVAS, J. A,; CAMBRA, J.; LOPEZ-PENA. R.: ROJAS, L.: Epiglotitir agudo. An. Esp. Pediarr. 1982; 16: FADEN, H.-S.: Tmatment of Haenophilui influenzae type B epigiottitir. Pediatrics. 1979; 63: STEPHEN UZORITZ, L. T.: SAUNDERS, 8. S.; BA- SON, W. M.: Mondgement of acute epigiottitii. Crit Care Med. 1979: 7: FRIEO, M. P.: Controveiriei ia the mmagement of rupr~giottitir ond croup. Pediatr. Clin. Norrh. Am. 1979: 26: BAKKER. G. A.: Cumnt management of croup and epiglottit&. Pediatr. Clin. North. Am. 1979: 26: Lncnoix, J.; AHRONHEIM, G.; ARCAND, P. et al.: Group A rtreptococc~l nrpra,qiottitir. J. Pediarr. 1986; 109:~ MOU~AKD. A.: HUAULT, G.: Epiglottitei de i'rnfant. Arch. Fr. Pédiatr. 1980; 37: HOLLY. W. D.; GAnriv~n, J. C.; GALVIS. A. G.: MICHAELS, R. H.; MESTAD, P. H.: Acute upper aimay obitrction: croup and epiglotti~ {ir. Pediatr. Clin Norrh. Am. 1981; 28: G~nsEn. A. C.; PFENNINGER: Acute epigioltitir: msnagement by ihort durailon qi intubotion and horpilaiioztion. Intensive Care Med. 1986; 12: lo. VERNON, D. D.; SAKNAIK. A. P.: Acute epiglottitir in chiidrcn. A conrem~tive npprodch to d#gngno~ii and mbnbgement. Crit Care Med. 1986: 14: KILHAM, H.; GIILIS, J.; BENJAMIN. B.: Severe Upper Airway Obrtmoion. Pcdiatr. Clin. Norch Am. 1987; 34: COMMITE ON ~NPECTIOUS DISEASES: C~rnent Stetu, of Ampicilin-Reiirtant Hmmophihiz inflzenzae tippe 6, Pediatrics 1976; 17: NELSON. J. D.: 2989~1990 Pocket-book of Pe~ d#tn Antimicrobzii Therapy. Eighth edirion Williams & Wilkins pp Tn~vis, K. W.; TODRES. 1. D.: SHANNON. D. C.: Pulmonaiy Edema Arrocidted with Croup ondepigiottitix. Pediatrics. 1979; 19: MUSEWE. N. N.; FREWEN. T. C.; CUNNINGHAM, D.: Aduli ieipiratory dimeir iyndrome in a chiid wdh ~czte eprg(ottitir. Crit. Care Med. 1986; 14: Petzción de Separatas: DR. G. MILANO MANSO Hospital Marerno-Infantil Arroyo de los Angeles, sin MÁLAGA

57 Bol Pediatr 1989, Diagnóstico de la enfermedad celiaca La enfermedad celiaca es una anormal intolerancia al gluten que condiciona en determinados individuos una lesión severa de la mucosa del intestino delgado superior. Debido a ello, se establece un defecto de utilización de nutrientes (principios inmediatos, sales y10 vitaminas) a nivel del tracto digestivo, con una repercusión clínica y funcional muy variable, en dependencia con la edad del sujeto y otros factores aún no bien precisados. Dentro de lo que se conoce en el momento actual, la intolerancia al gluten en estos sujetos se mantiene, de modo permanente, a lo largo de toda la vida, habiendo sido ampliamente demostrada la predisposición genética a padecer la enfermedad (1, 2). El establecimiento de un régimen estricto sin gluten lleva consigo una normalización clínica y funcional, así como la reparación de la lesión vellositaria. Sin embargo, el criterio diagnóstico definitivo viene dado por la respuesta a la reintroducción del gluten en la alimentación, que debe acompañarse de una reproducción de la lesión intestinal con o sin presencia de manifestaciones clínicas y10 funcionales de malabsorción (3-5). Estas normas fijadas por la Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica (ESPGAN) en 1969, han sido revisadas en junio de 1989 (6), matiteniéndose vigentes tanto desde el punto de vista conceptual como diagnóstico. A pesar del general reconocimiento de la necesidad de las tres biopsias para el diagnóstico de la enfermedad celiaca, no existe acuerdo en cuanto al momento en que éstas deben realizarse. Como orientación diagnóstica aunque nunca en sustitución de la biopsia intestinal seriada, se utilizan diversas pruebas que, de forma indirecta, indican con mayor o menor fiabilidad la existencia de una mucosa alterada en el intestino proximal (Tabla 1). TABLA 1. PRUEBAS UTILIZADAS PARA DE- TERMINAR INDIRECTAMENTE LA ALTERA- CION DE LA MUCOSA DEL INTESTINO DELGADO - Determinación de grasa en heces. - Determinación de D-xilosa en orina y10 sangre -Determinación hematíes de folatos en suero y10 - Anticuerpos antigliadina, anrirreticulina y antiendomisio. - Permeabilidad de la mucosa intestinal. ' Profeioru. Tirzi~~. Departa~ien~o de Pedratrú?. Hoipird I+ui/: LB Paz. UnivenidedAi<tánorna. Madnd. P~erentado en el 11 Mernoed Gui//emo Avm, retiembre Con /B colaboración de NEJIZE.

58 POLANCO ALLLE SISTEMÁTICA DIAGNÓSTICA Una anamnesis detallada unida a un examen físico cuidadoso. permite establecer el diagnóstico de sospecha en aquellos casos que cursan con sintomatología convencional. Según se desprende de su definición, el diagnóstico de la enfermedad celiaca en los niños requiere la realización de tres biopsias duodenoyeyunales. - La primera en el momento de realizar el diagnóstico de sospecha y antes de iniciar la dieta sin gluten, siempre que el estado general del niño lo permita y previa normalidad del estudio de coagulación. - La segunda, no antes de cumplida la edad cronológica de 3-4 años de vida, y después de al menos 2 años de seguir una dieta sin gluten. - La tercera después de un período variable de sobrecarga con gluten, 3, (6, 12), 24 meses, previa evidencia de la normalización de la mucosa intestinal durante el período anterior. Para valorar el momento en que se realiza la biopsia intestinal después de la sobrecarga. hay que orientarse por la respuesta clínica y10 funcional que, en los casos en que se acompañan de recaída, suele manifestarse entre el mes y los tres meses de la reintroducción del gluten, y en este caso, se procede a practicar la biopsia intestinal (con estudio de coagulación previo). Si la recaída clínica es muy precoz. debe esperarse por lo menos a que se cumplan 2-3 semanas de ingestión de gluten. Si por el contrario no se ha producido recaída clínica y10 funcional (Tabla 1) a los 6 meses, fecha en que habitualmente se realiza la primera revisión postsobrecarga, a pesar de la ausencia de las mismas, se practicará en este momento la biopsia intestinal, ya que en nuestra experiencia (7) la recaída exclusivamente anatómica es un hecho frecuente. A partir de ese momento y si no se ha confirmado el diagnóstico, se realizarán controles clínicos y funcionales periódicos, con nuevo control anatómico a los 24 meses de iniciada la provocación con gluten. Aunque la mayoría de los pacientes celiacos presentan recaída anatómica a lo largo de los dos primeros años de la reintroducción del gluten en su dieta, un período de latencia entre la misma y la reproducción de la lesión de la mucosa intestinal más largo, pueden presentarlo entre un 5 y un 10 % de los pacientes celiacos (8). Debido a ello la normalidad de la mucosa intestinal después de dos años de iniciada la provocación con gluten no descarta el diagnóstico de enfermedad celiaca, siendo obligado repetir controles anatómicos periódicos (5, 10, etc., años). En cualquier caso, tanto en el niño como en el adulto la prueba de provocación ha de realizase en pacientes en perfectas condiciones y bajo control médico. Además la reintroducción del gluten puede estar contraindicada en aquellos individuos que padezcan de modo concomitante enfermedades autoinmunes o procesos crónicos severos, para evitar agravar la hituación del paciente. El establecimiento de un régimen estricto sin gluten sigue constituyendo el problema terapéutico fundamental y una vez confiimado el diagnóstico deberá mantenerse a lo largo de toda la vida. Dado el carácter permanente de la supresión del gluten en la dieta de estos pacientes. para llevar a cabo con eficacia esta terapéutica es imprescindible contar, desde el primer momento, con la colaboración de

59 DlAGNOSTICO DE LA ENFERMEDAD CELIACA 241 los propios pacientes, así como de sus familiares ayudándoles a solventar una serie de problemas de orden práctico y psicoló- gico que pueden surgir a lo largo de la evolución de una enfermedad crónica como la presente. l. STOKES P. L.; ASQUITH P.: HOLMS G. K. T.: MACKINTOSH P.: COOKE W. T.: Hi~tocompatidiiÍty antigenr arrociated witb odult coeliac dr reme. Lancer 1972; 11: FALCHUK Z. M.; ROGENTINE G. N,; STROBER W.: Predominante of bbtoconpatibility antigen HLA-B8 in patientr witb gluten ienrilioe entempathy. J. Clin.Invesr. 1972; 11: MEEWISSE G. W.: Diegnosti~ cnferia in coelinc diieaie. Acta Paediar. Scand. 1970; 19: MCNEISH A. S.; HARMS H. K.; REY J.; SHMERLING D. H.: VISAKORPI J. K.; WALKER- SMITH J. A: The diagngnoiir o,f coe/ioc direore. Arch. Dis. Child. 1979; 14: COOKE W. T.; HOLMES G. K.: CoeLisc dueme. Edinburgh. Churchill Livingstone ESPGAN: Workrhop on dingnortic cntem of coeliac direare. Budapesr. junio POLAN~O 1.: EBfemed~d CeLioc~. En CHANTAR C.. RODES J. (edr.): ActuaLidader en Gd~troen~ terologk, Vol. 1. Barcelona: J. R. Prous. 1986: POLANCO 1.; LARRAURI. J.: Doer franrient gluten intolermce e.&,? En KUMAR P.. WALKER- SMITH J.. (cds.): Intemational coeliac Synpo~ iium. London: Bucterworths, 1989 (en prensa).

60

61 601 Pediatr 1989, Incorporaciones recientes en el tratamiento nutricional y digestivo de la fibrosis quística INTRODUCCIÓN 1. Valoración de la importancia que supone la nutniión en la enfermedad. La Fibrosis Quística (F.Q.) es la causa 2, Introducción de nuevos más frecuente de insuficiencia pancreática en la infancia y de malnutrición refractaria 3. Liberalización de la grasa en la alien el niño y adolescente. mentación. Se trata de una enfermedad hereditaria, que se transmite con carácter autosómico recesivo, siendo la incidencia de homocigotas entre y y la de portadores de 5 % (1 de cada 25). El defecto básico de la enfermedad permanece desconocido, pero su conocimiento fisiopatológico ha avanzado significativamente. Desde el punto de vista digestivo la primordial alteración es la insuficiencia pancreática junto a una alteración en los ácidos y sales biliares que condicionan la pérdida proteica y grasa por heces. Una alteración en la viscosidad del moco a nivel intestinal dificulta la absorción de la grasa que ha podido ser digerida. La alteración hepática suele ser una manifestación más propia del adulto o niño más mayor pero también puede presentarse a cualquier edad, incluso ser la primera manifestación de la enfermedad. Las innovaciones más relevantes en el aspecto digestivo y nutricional en la F.Q. en la última década se resumen en: IMPORTANCIA DE LA NUTRICIÓN EN LA EN- FERMEDAD Durante muchos años se ha considerado al daño pulmonar como primordial responsable de la malnutrición y de la evolución de la enfermedad; sin embargo, recientes estudios demuestran que es posible obtener una rehabilitación nutricional y que existe clara relación entre la situación nutricional y la evolución de la enfermedad. Numerosas series demuestran mejoría de la supervivencia en clara relación a la situación del estado nutritivo, existiendo incluso mejoría de la situación pulmonar. En la Fig. 1 se muestran las causas que contribuyen a la malnutrición en la fibrosis quística. De todas ellas, el aporte inadecuado de nutrientes es el hecho más relevane (Fig. 2) y ello queda demostrado mediante la recuperación que puede lograrse después de un incremento significativo del aporte energético. Actualmente se discute la influencia del estado nutricional sobre la enfermedad ' Uoidad de Ga~troenteroiogía y NutnCión. Horpitd InJantii: ia Paz. Un~uerjrdad Autónoma. Mdnd S Pmrentado en el II Menonid Gui//enno Arce, ietienbre Con /a olabor~ción de NESTLE....

62 S. CARRASCO GANDIA FIBROSIS QUISTICA Y CRECIMIENTO INSUFICIENCIA PANCREATICA ' malnutricion MALABSORCION NUTIENTES + SALES BILIARES ' l + APORTE NUTRIENTES A REQUERIMIENTOS I NUTRIENTES Fiú. 1 FIBROSIS QUISTICA Y BALANCE ENERGETICO ENFERMEDAD PULMONAR - Infecci6n - Respiración MALABSORC l ON - Insuficiencia pancreática 80 % RDA - Sales billares ANOREXIA NECESIDADES 130% RDA Fic. 2 - Infección pulmonar - Enfermedad crónica -Depresión síquica DIETA INADECUADA pulmonat (Fig. 3). Es evidente que pacientes previamente desnutridos han logrado una mejoría global y de la supervivencia tras mejorar su nutrición, pero es difí- cil asegurar que éste sea el único factor ya que se han experimentado cambios sustanciales en el tratamiento de la enfermedad pulmonar.

63 INCORPORACIONES RECIENTES EN EL TRATA! MIENTO NUTRICIONAL Y DIGESTIVO DE NFECCION HPOXIA - HALNUTRICON h ACIDOS GRASO5 ESENCIALES DANO PULPIONAR PROTEASASPANCREATICAS CIRCULANTES t PIASA MUSCULAR Los enzimas pancreáticos convencionales utilizados durante años han supuesto una ayuda en el tratamiento de la insuficiencia pancreática, pero obligaban a realizar restricción de la grasa en la alimentación con objeto de controlar la esteatorrea significativa y mejorar las características de las deposiciones. Su eficacia era limitada, debido a su inactivación parcial o total a nivel gástrico. Tampoco el empleo de tabletas con cubierta entérica, resistentes al medio ácido y con disolución en medio alcalino, mejoró los resultados clínicos, ya que las tabletas tenían una retención gástrica dificultando su efecto a nivel duodenal. Los enzimas pancreáticos en forma de micoesferas de cubierta entérica han supuesto un avance muy importante, por su protección frente al contenido gástrico, lo que permite una eficacia muy superior. Además, su efecto es mayor al logrado con el uso de enzimas cotivencionales + antiácidos o cimetidina, no habiéndose conseguido mejores resultados con la adición de sales biliares. Estos preparados deben administrarse con las comidas. al principio de las mismas y la dosis es individualizada para ca- da paciente, siendo la media 2-3 cápsulas por comida. APORTE NORMAL DE GRASA EN LA ALIMEN- TACIÓN El cambio más importante ocurrido en los últimos años en el tratamiento nutricional de la F.Q. ha consistido en la liberalización del aporte de grasa en la alimentación. Durante muchos años se han usado dietas hipograsas para reducir la esteatorrea y conseguir mejoría del hábito intestinal. Tras la introducción de los enzimas de microesferas de cubierta entérica, surge una nueva forma de enfoque nutricional. En 1970 el centro de F.Q. de Toronto, instaura en sus pacientes alimentación con aporte normal de grasa (40 % del aporte calórico). obteniendo resultados satisfactorios aun a expensas de una pérdida mayor de grasa en algunos pacientes. Sobre ello se reflexiona y se impone el uso de alimentación normal con lo que se consigue el aporte energético deseado; dado por un lado al mayor aporte energético difícil de obtener restringiendo la grasa y a la mejor tolerancia de una dieta menos restrictiva con aporte normal de grasa. Con estas medidas es factible mantener o recuperar la nutrición en aquellos pacientes cuyos requerimientos no se vean muy incrementados (130 % de RDA) y que mantengan apetito conservado. Sin embargo, algunos enfermos presentan necesidades muy elevadas (200 % RDA). Esta situación suele darse precisamente en pacientes deteriorados, con infección recurrente y problema pulmonar grave con escasa ingesta calórica. En este grupo surge el verdadero problema de la nutrición. En el momento actual se dispone de dos tipos de medidas:

64 S. CARRASCO GANDIA 1. Medidas no invasivas: Aporte de Por último otras medidas tales como la suplementos nutricionales con pre- suplementación con Taurina pueden supoparados hiperenergéticos. ner una ayuda terapéutica si bien su alcance en el momento actual no está bien 2. Aporte de una alimentación hiper- definido, ya que si bien los resultados obcalórica mediante técnicas invasi- tenidos hasta la actualidad son esperanzavas: Nutrición enteral a débito dores, el número de estudios es escaso y continuo y gastrostomía. con resultados no unánimes. BIBLIOGRAFIA l. LEE, L.: D~RIE. P. R.; PENCHAR, Z. M. B.; COKEY, M L.: EfJecti oflong-term nutnxond rehobiliti~tion on body comporition and clinid rtntur in mdnouiihed children and odolercentr with cyitic fibrair. The Jour. of Pediatrics. 1981; 2: SHEPHERD, B. J.; BENNET~. T. D.; COOKSLEY, N. G. E. 2nd WAnD. L. C.: Cb~ngei in body comporition and murcle pmtein degradation during nutetional rupienentation in nutnxon& gmwth-retanied chi/dran with cyrtic fibro-,ir. Jour. of Pediarrics. Gastroenterol. Nurr. 1983; 2: COREY, M. L.; GASKION, K.: DURIE, P.; LEYIN~ SON. H.; FURSTNTR, G.: Improvedprognoru in CFpatient~ with nomal fst izbsorption. J. Pe- diatr. Gasrroenrerol. Nutr. 1983: 3 (Sup. 1): 99-10>, 4. DODGE, J. A,: Numiional reqirenmentr in cyrtic fibrorrr. A Review. J. Pediarr. Gastroenterol. Nutr Vol. 7. Sup PARSON. H. G.: BEANDRY. P.; DUMOS. A; WR- GHARZ. P. B.: Energy needr andgrowth z i chil~ dren with cyitic jbmrii. J. Pediatr. Gasrroenterol. Nutr 1983; 2: GRAND. R. J.: Pea%ztric nu0ition: Th'heorycd andprackca. USA. Burlemorrhs BULI. D. C.; LEw. E.; DARLING. P. et d. TTBZ~ rine improuer the abrorption of B fot med in potienti with cyrtic fibro~ii. Pediatrics 1987; 80:

65 ~~. ~-~ ~.. ~- ~ ~ Bol Pediatr 1989; 30: Reflujo gastroesofágico en la infancia. Problemática actual El flujo anterógrado del contenido gástrico hacia el esófago ocurre normalmente varias veces a lo largo del día, pero en ocasiones produce alteraciones en el tracto gastroesofágico con expresividad clínica constituyendo el llamado Reflujo Gastroesofágico patológico, entidad que en los últimos años va adquiriendo cada vez más interés entre los pediatras, las nuevas técnicas de exploración son cada vez más y mejor utilizadas pero en el momento actual quedan aún muchos problemas sin resolver. Existe una barrera FISIOLOGICA de presión basal superior a las zonas adyacentes (l), es el Esfínter Esofágico inferior (EEI), cuya competencia está definida como la capacidad de generar una presión inualu- minal suficiente para evitar el RGE en cualquier situación fisiológica (basal y dinámica) esta zona no adquiere presiones eficaces hasta la 6.a semana de vida (2). Esta presión de reposo está gobernada por factores miógenos (3), neurológicos (4), hormonal (5), en este apartado hay que tener en cuenta las características fisiológicas de las Hormonas del tracto Gastrointestinal en las que la secreción paracrina y neurocrina es en ocasiones tanto o más importante que las de secreción endocrina, por lo que su exploración fisiológica resulta difícil en el hombre (6). Históricamente se ha dado mucha importancia a la situa- ción anatómica del EEI como factor que altera la competencia del EEI, la situación abdominal sería fundamental para mantener dicha competencia (7), por lo que clásicamente se asociaba siempre con la existencia de Hernia Hiatal (8) (HH); hoy se sabe que aunque hay una alta incidencia de HH con RGE, la presión del EEI no se ve influenciada por la siniación torácica o abdominal del mismo (1). Hay otros factores anatómicos que no son cuantiticables y que pudieran contribuir a la eficacia del EEI, pero sin relación causa-efecto, tales como la longitud del segmento abdominal del esófago, el ángulo de His, el diafragma así como los pliegues de la mucosa esofágica que forman una roseta a nivel de EEI; estos factores anatómicos no se establecen hasta el tercer mes de vida. La presencia de Relajaciones Espontáneas Transitorias (caídas de presión) (RET) del EEI, durante la cuales se instaura una cavidad común gastroesofágica, condicionaría la producción de RGE tanto normales como patológicos, la diferencia estaría en un aumento del número de los episodios; estas RET ocurren más frecuentemente cuando existe una dilatación gástrica lo que se produciría con un vaciamiento gásuico enlentecido que ocurre en la mayoría de estos pacientes'(este vaciamiento gástrico condicionaría la anorexia que frecuentemente vemos en nuestros pacientes); este Unidad de Gilitroentemlogul y Numción. Hmplld Infintil #Lo Paz*. Uniueridzd Airtónoma Madnif Presentado en ei 11 Memo& Gui//mo Arce, reticmbre 1989; Con La coiaboración de NESTLE.

66 \ 248 R. LAMA MORE mal vaciamiento gástrico produce además una disminución de los estímulos inotrópicos positivos sobre el EEI que originados en el duodeno van a través del polipéptido pancreático (9). Ocurrido ya el RGE, normalmente el esófago tiene mecanismos de aclaramiento, en el que juega un importante papel una peristalsis adecuada y además la secreción salivar, en estos enfermos se ha podido demostrar que disminuye el flujo de secreción y el número de degluciones (10) con lo cual la neutralización y el aclaramiento resulta ineficaz. De este aspecto no se han realizado estudios en la edad pediátrica. El material refluido puede producir una reacción inflamatoria en la mucosa Esofágica, Esofagitis Péptica (EP) que a su vez condiciona un empeoramiento en las alteraciones de la motilidad del tracto gastroesofágico (Fig. 1) perpetuando la patología esta EP se objetiva únicamente con la exploración endoscópica, en el momento actual es una exploración normalmente usada en nuestras Unidades de Gastroenterología. se determinan pues las lesiones macroscópicas, que cuando son moderadas o severas no permiten discusión pero la duda surge a la hora de lava- loración de mínimos cambios (eritema), la exploración permite además obtener toma de biopsia para estudio histológico, estas tomas de biopsia pueden realizarse por succión o con la pinza de biopsia, este último método es el usado normalmente, y si tenemos en cuenta que las lesiones histológicas inicialmente son profundas es fácil deducir que en ocasiones la muestra no será válida para realizar una valoración de estos primeros cambios histológicos, y que consisten una hipercelularidad de las células basales y un aumento de las papilas, lo que normalmente sí se puede valorar bien es la infiltración de las células inflamatorias, todo ello conlleva el problema de la mala correlación Endoscópico-histológica, posiblemente porque se trate de lesiones parcheadas (11) o se debe a una sobrevaloración del endoscopista lo que ocurre generalmente cuando se valoran mínimos cambios (eritema) puede ocurrir que el endoscopista no detecte cambios iniciales o lesiones crónicas. CL~NICAMENTE, la sintomatología en el niño es bastante inespecífica, y siempre referida (por los padres) por lo que es muy difícil catalogar la intensidad de la misma; a pesar de ello es importante intentar su.*,,, INFLAMACION DE LA MUCOSA 1 i A w,. + i.,, ~ RGE CALIDAD DEL MATERIAL,, P. - '.-,- CALIDAD DE LA MUCOSA '-.. \..,..C.' -.. *% 1 'A' \ j VACIAMIENTO GASTRICO t Alteración motilidad Dilatación gásuica esofágica Efecto duodenal '4

67 REFLUJO GASTROENSOFAGICO EN LA INFANCIA. PROBLEMATICA ACTUAL 249 calificación valorando en cada síntoma la duración, frecuencia e intensidad dando más valor no a la intensidad sino a la frecuencia del mismo ya que la intensidad es difícil de valorar, nos parece importante incluir la anorexia como un síntoma más aparte de los clásicos de vómitos, regurgiraciones, etc. Por otro lado los niños se infectan frecuentemente y la presencia de un foco ORL puede de modo transitorio convertir un RGE en patológico, posiblemente este RGEP no tiene repercusión en el futuro, ya que remitiría al remitir el foco infeccioso. Al aumentar la edad, cada vez es más parecido a las manifestaciones clínicas del adulto, pero es relativamente frecuente un silencio clínico o mínima sintomatología con una gran alteración funcional y lo anatómica. Las exploraciones para el DIAGN~STIco. en los servicios de pediatría son menos numerosas que en los de adulto por razones obvias de participación. de todas ellas la exploración más importante para el diagnóstico es el registro prolongado de phmetría esofágica, es técnicamente sencilla y reproducible (13); en su valoración tenemos que prescindir de la postura pero valoramos el RGE diurno y nocturno. En el momento actual los patrones de normalidad más aceptables porque están separados por edad (hecho importante si tenemos en cuenta las fases de maduración del tracto Gastrointestinal) son los realizados por Vandenplas (14). sin embargo los da- tos de normalidad son claramente superiores a los otros parámetros de la literatura. La ehploración radiológica debe realizarse para hacer una valoración morfológica pero no es una exploración válida para el diagnóstico y seguimiento del RGEP. Teniendo en cuenta que en ocasiones hay una mala correlación clínica-funcionalendoscópica-histológica, Ingelfinger propone una valoración conjunta de todos los parámetros en un determinado paciente (15) para hacer una valoración del grado de RGEP en conjunto. El tratamiento médico está muy estaudarizado, los problemas surgen cuando se trata de valorar la posibilidad del tratamiento quirúrgico durante la edad pediátrica, por que por todo lo dicho anteriormente, en pocas ocasiones se puede indicar claramente, pero hay situaciones límite que como en el adulto son difíciles de hacer una indicación clara. como ocurre cuando el RGEP es severo con mínimas alteraciones histológicas. Si esta situación es prolongada es difícil decidir en ocasiones cuándo dar por fracasado el tratamiento médico; hay otros pacientes con mínima o nula sintomatología con lesiones ulcerosas en los que la indicación durante la edad pediátrica resulta asimismo difícil. En estas situaciones hay que tener en cuenta la edad del paciente, la repercusión clínica del RGEP, el tiempo de evolución, etc., y siempre quedan preguntas sin respuesta. l. POPE 11, C. E.: Pathophyriology and diegnarii 3. FOX, J. E.; DANBEL. E. E.: Rol< of Co+ + in of re$& aophagriii. Gasrraenterology 1976 generir of lawer ei~pha~e~lrphinctertone and 70: otherative, J. Physiol : TIIEODORE, C.; JE\VE~I. Jr. MYRON SIEGEL: 4, FOURNET, J.; SNAPE, J.; COHEN. S.: Effiiiect o,f Hiatd Hernia and Gnrtroroerophageal re*. J. iymphathetic neme nimuletion on eioph~geal Pediarr. Gasrroenterol. Nuir. 1984, 3: J. Clin. Invest :

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69 ~ ~ ~~~ ~,. ~. ~ ~~ Bol Pediarr 1989; 30: Enfermedad inflamatoria intestinal en el niño La enfermedad inflamatoria intestinal incluye dos trastornos crónicos de etiología desconocida, la colitis ulcerosa (cu) y la enfermedad de Crohn (EC). El diagnóstico diferencial entre ambas entidades sólo puede realizarse inicialmente en el 85 % de los casos. La cu es una enfermedad recurrente caracterizada por inflamación y ulceración que afecta exclusivamente a la mucosa del colon. La EC, por el contrario, se caracteriza por inflamación transmural y discontinua que afecta a cualquier tramo del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano con formación de granulomas no caseosos. ABO y antígenos HLA han sido negativos. La enfermedad es más frecuente en áreas urbanas y en la raza blanca, con alta incidencia en judíos que viven en Europa y Norteamérica. Existe familiaridad en el 15 % de los casos. La sintomatología es proteiforme y con frecuencia variable, en dependencia del tipo de enfermedad, los pacientes pueden presentar diarrea, abdominalgia, rectorragia y tenesmo (más frecuentes en la CU) y10 fiebre, retraso de talla, malnutrición, anorexia, astenia y lesiones perianales (más frecuentes en la EC). INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOG~A La incidencia de EC está aumentando en todo el mundo desde En nuestro país la incidencia no está bien establecida, pero en Estados Unidos y Norte de Europa se estima en 4-5 por Aproximadamente de un % de los casos de EC comienzan antes de los 20 años. La incidencia de cu permanece estacionaria y sólo un % de los casos comienzan antes de los 20 años. No existe una significativa predominancia de sexo y los estudios de gmpos La etiología es desconocida. Se hamestudiado numerosos factores sin llegar a resultados concluyentes. El desarrollo de la enfermedad se ha atribuido a causas dietéticas, infecciosas, psicosomáticas, vasculares e inmunológicas. Más recientemente se estudia el papel de las prostaglandinas, ácido araquidónico y leucotrienos. La sintomatología extradigestiva es variada y puede preceder en muchos casos a ' Unidad de Gaitroenteroiopb y Nutniión. Horpitd Infktil zrla Pm. liniverirdad Autónoma. Mndd Preientado en el 11 Menonal Guiiieno Arce, ietiembre ' Con la coiaboración dc NESZE.

70 252 G. PRIETO BOZANO las manifestaciones digestivas. Las altera- nicado mejores resultados con la técnica ciones más frecuentes son: de enteroclisis. Cuando frac;>san otros mé- Articulares: L~ artralgias son la mani. todos puede ser útil la garnmagrafía con festación extradigestiva más L~ leucocitos marcados con Indio-111. tritis afecta a un 9-15 % de los pacientes. La espondilitis anquilosante es infrecuente. ENDOSCOPIA Mucocutáneas: Eritema nodoso, pio- La cu se caracteriza por afectación conderma gangrenosum, lesiones papulonetinua de predominio distal. La mucosa es eróticas, estomatitis aftosa y pioestomatieritematosa. granulosa y friable con pérditis. da del patrón vascular, pueden existir he- Hepáticas: Esteatosis, pericolangitis, morragias mucosas, ulceraciones y pseudohepatitis crónica activa, cirrosis, colelitia- pólipos. En la EC, por el contrario la afecsis. tación es discontioua, la mucosa no es Urinarias: Nefrolitiasis. hematuria, friable y las úlceras son lineales o aftosas. ureterohidronefrosis. Es característica la imagen en empedrado. Oculares: Ititis, epiescleritis, uveítis. Las altetaciones analíticas son debidas fundamentalmente a la inflamación (leucocitosis, VSG acelerada, orosomucoide y PCR aumentados) y a déficits nutricionales por malabsorción o pérdidas fecales aumentadas (anemia, hipoalbuminemia, ferropenia, hipomagnesemia, hipocalcemia, zinc, vitamina B12 y ácido fólico bajos, esteatorrea, a-1-antitripsina fecal aumentada). La cu se caracteriza por la existencia de ulceraciones mucosas con edema y congestión de la lámina propia, infiltración linfoplasmocitaria y polinuclear con formación de abscesos crípticos y depleción global de caliciformes. En la EC la estmctura glandular y la dotación de células caliciformes están conservadas, existen iotensos signos inflamatorios con afectación transmural y, como hallazgo más característico, granulomas no caseosos. El enema opaco o de doble contraste en la cu puede mostrar espiculaciones, contorno serrado, ulceraciones en botón de camisa, pérdida de haustras, acortamiento, rigidez y estrechez. Los hallazgos radiológicos en la EC se catacterizan por alteración discontinua y asimétrica con frecuente afectación de intestino delgado. Las úlceras son lineales y es característica la imagen en empedrado. Son frecuentes las fisutas, fístulas y estenosis. Se han comu- Las complicaciones más frecuentes de la cu son la hemorragia masiva y el megacolon tóxico. La perforación y la estenosis son raras. El riesgo de adenocarcinoma aumenta cuando existe pancolitis, la enfetmedad comienza antes de los 9 años y la evolución es superior a los 10 años. Se estima que el riesgo durante los primeros 10 años es del 3 Oh y de un 20 % por cada década posterior. El riesgo de cáncer es menor en la EC, pero son mucho más fre-

71 ENFERMEDAD INFLAMATOR 1.4 INTESTINAL EN EL NINO 253 cuentes la estenosis, perforación, fistulas y abscesos. Dietético: Debe adaptarse a la situación clínica del paciente. En muchos casos será suficiente una dieta libre hipercalórica. En algunos pacientes de EC puede ser necesario retirar la lactosa de la dieta. En el ataque severo de cu debe recurrirse con frecuencia a la nutrición parenteral total. Igualmente el paciente con EC muy comprometido puede precisar de nutrición parentera1 o enteral a débito continuo con dieta elemental. Deben corregirse los déficits nutricionales específicos (polivitamínicos, hierro, ácido fólico, zinc, magnesia, etc.). AC'TH o corticoides: Especialmente eficaces en el ataque severo de cu y en los episodios iniciales de EC con afectación de intestino delgado. Dosis: 1-2 mglkgldía. La medicación debe suspenderse, si es posible a corto plazo (4-8 semanas). En tratamientos prolongados es mejor utilizar pequeñas dosis a días alternos. Se está ensayando el uso de pivalato de tixocortal. un agente antiinflamatorio sin acción gluco ni mineralocorticoide. Su.cfasaIazinina: Muy útil en el tratamiento de los ataques leves o moderados de cu y en la EC con afectación cólica. Previene o disminuye las recaídas en la cu. Su efecto en la prevención de recaídas de EC es discutible. Se escinde por la flora cólica en ácido salicílico y sulfapiridina. La acción terapéutica depende de la primera y los efectos secundarias de la segunda. Dosis: mglkgldía. Los nuevos compuestos de 5-ASA o ADS (mesalatina, olsalazina) son igualmente eficaces y con menos efectos secundarios. La dosis no está bien establecida en niños (aprox. el % de la sulfasalazina). Inmunoszlpresores: Se ha utilizado la 6-mercaptopurina y la azatioprina. Se han comunicado resultados contradictorios sobre su utilidad. Están indicados en caso de resistencia o dependencia a los corticnides. Dosis: 1-2 mglkgldía. Su efecto es valorable a partir de los 3 meses de iniciado el tratamiento y debe mantenerse 1-2 años. Enemas de retención: Se utilizan corticoides o >-ASA. Están indicados en caso de cu distal. Metronidnzol: Util, sobre todo, en las lesiones perinatales de la EC. Dosis: 15 mgikgldía. Otros agentes: Loperamida, resincolestiramina, cromoglicato. Las indicaciones absolutas son la colitis fulminante (más de 2 semanas), megaco- Ion tóxico (más de 72 horas), hemorragia masiva, perforación, obstrucción, absceso y fístulas. Las indicaciones relativas son el retraso de crecimiento, manifestación sistemática no controlada, displasia y profilaxis de adenocarcinoma. Las técnicas más usadas en la cu son la colectomía con ileostomía, ileostomía continente, colectomía con proctostomía y anastomosis ileorrectal y colectomía con anastomosis ileoanal y reservorio ileal. En La EC la cirugía tiende a ser conservadora. Los pacientes de EC con afectación cólica tienen más complicaciones extraintestinales y requieren más cirugía. En general, la EC tiene una alta morbilidad, pero baja mortalidad. El riesgo de cáncer es bajo y no está justificada la colectomía profiláctica.

72 254 G. PRIETO BOZANO Aproximadamente un 50 % de los pacientes de cu tienen una evolución crónicamente activa y en un 20 % la enfermedad es incapacitante. Un 113 de los pacientes requieren colectomía. Cuando sólo existe afectación dista1 el pronóstico es bueno. El pronóstico a largo plazo está dominado por el riesgo de cáncer, por lo que debe plantearse la colectomía profiláctica en los pacientes con pancolitis de más de 10 años de evolución.

73 Bol Pediatr 1989; 30: La intolerancia a los azúcares 30 años después 1. Si cumplen ahora treinta años de la primera publicación sobre intolerancia a los azúcares (1-2), que tuvo la virtud de despertar el interés de todos nosotros, primeramente por la diarrea producida de los azúcares ( ) y más tarde por otros aspectos de la patología intestinal en el niño. Como antes se ha señalado todo ello fue el germen sobre el que posteriormente se ha desarrollado la gastroenterología pediátrica y también, como tantas veces sucede en medicina, la búsqueda de lo que considerábamos la verdad, nos llevó a encontrar otras verdades. Unos caminos se cerraron y otros fueron abiertos, así ni la primitiva intolerancia a la lactosa de Durán era lo que se buscaba ni las alteraciones posteriores que se encontraron coincidieron con lo que de ella se esperaba. Valorar ahora todo ello es lo que ha sido el objetivo de esta charla. 2. En primer lugar encontramos que la clasificación de las alteraciones de la digestión y transporte de los azúcares que se estableció al principio de la década de los 60, sigue manteniendo su valor y únicamente se ha descrito a finales de los 70 y principios del 80, una nueva alteración en el transporte de la fmctosa. Por lo que se refiere a los medios de explotación, la determinación de enzima de la pared intestinal se ha visto que resultaba una técnica agresiva en la que no siempre existía coincidencia con los datos de la clínica y que las pruebas de balance menos agresivas (sobrecarga de azúcares y glucemia, azúcares y ph en heces o ácido láctico en heces) resultaban más congruentes con la clínica. La determinación del hidrógeno en el aire espirado (7) a través de una serie de trabajos, permitió en la década de los 70 el perfilar el papel que jugaba el colon en la digestión de los hidratos de carbono más complejos así como en la de los azúcares cuando éstos no eran desdoblados en el intestino grueso ( ). Estos hallazgos han resultado definitivos y son los que nos van a permitir el valorar en la clínica por primera vez de un modo incontestable las diferencias que existen entre defecto de enzima y defecto en el trasporte de la pared con intolerancia o con malabsorción de azúcares en las diferentes situaciones fisiopatológicas en que éstos se pueden presentar. Al tiempo se han podido perfilar mejor las formas primitivas de estos trastornos (por lo general inducidas genéticamente y poco frecuentes) de las formas secundarias mucho más frecuente y que casi siempre se han acompañado de manifestaciones digestivas a diverso nivel y tenían una limitación en el tiempo en cuanto a su duración. 3. Intolerancia a lu lactosa. Se pueden perfilar tres situaciones en las cuales existe un defecto primitivo de la actividad lactasa de la pared intestinal: 1.O El defecto de maduración que se aprecia en el pretérmino dado que la lactasa es el enzima que más tarde hace una aparición en Pre~antudo en el II Memorid Guillemo Arce, Con /a coladoración de NESTLE.

74 256 CARLOS VAZQUEZ el feto y el cual desaparece entre los 7-20 días del nacimiento. 2." El defecto de la síntesis del enzima que es el prototipo del defecto genético y el cual es muy poco frecuente hasta el punto de que sólo se ha podido demostrar su existencia en algunos gmpos étnicos y existen muchos sectores por los cuales es cuestionada su existencia. 3." Pérdda de actividad del enzima tanbien condicionada con carácter genético, que se manifiesta entre los 2 y 6 años de edad y que corresponde a la forma racial de intolerancia a la lactosa descrita en poblaciones negras, orientales, aborígenes australianas y americanas del norte y del sur, con una incidencia prácticamente total de la población (12-13) y que se manifiesta también con incidencia del 50 y 60 % de la población en otros grupos étnicos como árabes, israelíes, etc. Los defectos secundarios por el contrario son muy frecuentes en nuestro medio, se manifiestan durante las primeras edades de la vida y cursan con intolerancia más o menos manifiesta al azúcar así como con signos evidentes de malabsorción. Las especiales características de simación, labilidad y modo de acción de la lactasa, son las que condicionan el que su acción se vea dificultada por diferentes factores: Lesión del enterocito, alteraciones en la maduración, modificaciones de la membrana y del glicocalix, alteraciones en la microflora y aumento de la velocidad de tránsito por el intestino. Las determinaciones del hidrógeno tras la sobrecarga de lactosa, han permitido establecer multitud de situaciones en las cuales la lactosa no es absorbida y sin embargo existe ausencia de cualquier otra manifestación clínica o humoral. Esto hace pensar que en determinadas situaciones no debemos de considerar la malabsorción de lactosa como un síndrome o como una enfermedad, sino como una alteración fisiopatológica que sucede en el intestino delgado y grueso y la que será necesario buscar la alteración que la condiciona. 4. Intolerancia a la sacarosa. Es el defecto genético del gmpo mejor perfilado y en él se ha podido ver que el efecto del enzima no sólo es de síntesis, sino también de las características clínicas del mismo (14). Su frecuencia es de 0,2 % nacidos, pero probablemente se diagnostique con menos frecuencia de lo que existe en los últimos años, dado el hecho de que ahora se retrasa más la administración de sacarosa en la dieta de los niños. Las pequeñas cantidades que se administran posteriormente pueden, en ocasiones, ser toleradas por el niño si el defecto no es muy acusado. Es posible que algunas de las diarreas crónicas inespecíficas que en la práctica vemos, sean procesos de este tipo que poco a poco van mejorando. Hay que tener en cuenta el hecho de que aun en las formas más severas a partir de los 3-4 años de edad existe una compensación cólica que permite al individuo tolerar una cantidad de sacarosa relativamente alta sin que presente molestias. Esta situación sólo puede ser detectada mediante la prueba del hidrógeno en el aire espirado, tal y como antes habíamos visto que sucedía con la malabsorción de lactosa. Sin embargo, es llamativo el hecho de que a diferencia del enzima anterior en este caso las formas secundarias son muy poco frecuentes y cuando se presentan es asociada a malabsorción generalizada de los azúcares pero excepcionalmente lo hacen de modo aislado. 5. MaIabsorción de glucosa gahtosa. Continúa siendo una de defecto de poca frecuencia no habiéndose referido en la literatura más de treinta casos (14) y se presenta con un carácter hereditario recesivo. Contrasta este hecho con la frecuencia con la que en la práctica se presentan en las primeras edades de la vida alteraciones de absorción de ambos monosacáridos, parti-

75 LA INTOLERANCIA A LOS AZUCARES 30 ANOS DESPUES 257 cularmente ante situaciones de diarreas graves asociadas a malnutrición severa de la más diferente etiología. 6. MuLubsorción de fmctosu. En 1978 se describió por primera vez (15) en adultos y posteriormente fue confirmada su existencia (16) en un grupo de 18 adultos en los cuales se comprobó que existía una capacidad limitada para la absorción ds fructosa, de tal modo que en las pruebas de sobrecarga habituales, cuando se administraban 50 gr. de fructosa al 10 %, el 31 % de los adultos no la absorbía mientras que cuando la concentración ascendía al 20 % el número de no absorbentes aumentaba al 71 %. En contraste con ella en todos las cantidades análogas de glucosa a las concentraciones antes indicadas, eran perfectamente absorbidas. Este hecho se ha referido más recientemente en un gmpo de niños holandeses normales, alguno de los cuales presentaba trastornos digestivos (17) y en un niño americano en el cual también existía un proceso diarreico (18). En nuestro medio hemos podido comprobar estos hechos. (19); tanto en adultos como en una serie de niños con diarrea de repetición y mala tolerancia a las fmtas. Estas observaciones resultan del mayor interés dada la alteración que recientemente se ha referido en los mecanismos de absorción de glucosa y fructosa (20.21). los cuales abren unos horizontes no sólo en la terapéutica de estas situaciones, sino también en la fisiopatología y transporte de los azúcares en diferentes edades de la vida. BlBLIOGRAFlA DURANO. P.: Lattoiuni idiopatica in un pe~ ciente con darea ironica et ~cidori. Min. Pediat 1958; 10: 706. HOLZIL, A,: SCHWIIRZ, V. y SUTCLIFFE, K. W.: Defective factoie ebrorption cauiing malnutn'~ tion in infancy. Lancet, 1919; 1: WEIJERS. H. A,; VAN DE KAMER, J. H.; WAN~ TERS. E. A. R. y PIKAAR, N. A; Didoea coured by deficiency of rugar rpfitiing enzyrnei. Acra Paediarr. Scand. 1962; 51: 371. AURICCHIO. S.; PRADLK, A,; MURSET. G. y Wirr, G.: Sacchnroia intofermz. Durchfaff &- gafge hereditiren manger an intertiitinaie Sacchnrmoktivitüt. Helv. Paediari. Acta 1961; 16: 483. DAHLQUIS~. A. y BonGsTno~, B.: Digertion and abrorption o/ deacchetidei in man. Biochemical J. 1961: 81: 411. DAHLQUIST. A: SpecifiCitj of hlirnan iniernhoi diracchandnie ond i!~ implicationi for heiedita- n'dii~cchandbre intofer~nce. Scand. J. Ciin. Invesr. 1962; 41: 643. Ifvin, M. D.: Production andexcretion ofhy- drogen gar in mas. New Engl. J. Med. 1969;?S METZ, G.; GASSUL. M. A,; DRASAR, B. S.; JEN. KINS, D. J. A. y BLLNDIS. L. M.: Breath hidro- gen tert for irno// &teitin~/ bactenizl coionization. Lancer. 1976; 1: SOLOMONS. N,; VÁZQUEZ. L.; TORUN, B. y VITEni. F.: A non invarive metodoiogy /or moutb to colon tramit time deteminaiion in pre~ ichoof children uii~g hydrogen (HZ) breatb maiiiir. Gastroenterology. 1977: 68: lo. LEYINE, A. S. y LEVIT. M. D.: Malabiorption o/ r t d noiety of oatr, con> ond potatoer. Gasrroenterology, 1981; 80: WOLEVER, M. S.; COHEN. 2.; THOMPSON. L. U.; THORNE. M. J.; JENKINS. M. J. A; PROKIP- CHUK. E. J. y JENKINS. D. J. A,: Ifad lorr o,f avaifobe carbohydmte in man. Am. J. Gairroenterology. 1986; 81: BAYLESS. T. M. y ROSENSWEIG. N. S.: A raciel bre/erence the incidente githe diiacchn~idrlie deficiency. Am. J. Med. Ass. 1966: 197: SIMDONS. F. J.: Pnmaty odrrlt factoie intoferan~ ce end the mibking habit. Anirr. J. Dig. Dis. 1969; 14: Sciiuirz. J.: M~I~áiei congéniti~iei de la digeition et ~brorption, en Gartl-oentéroiogie Pédiatnque. Ed. Navarro. J. y Schmitz. J. Flammarion Paris, 1986; ANDERSSEN, D. E. H. y NYGREN, A.: Four cai~ rer of iong-rtonding diarrhoe~ ~ n colic d pain

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77 Bol Pediatr 1989; 30: Inmunología del tracto digestivo La inmunidad secretora gastrointestinal Aproximadamente el 30 Oh tiene lugar en actúa con cierta independencia de la sisté- la médula ósea y el 70 % restante en las mica (1, 2, 3) pero no son compartimen- mucosas, pasando casi totalmente a las setos aislados (4) y hay intercambio de in- creciones (35-40 mglkldía) (15). Una muformación en ambos sentidos. El tipo de jer lactante elimina alrededor de 750 mg respuesta inmunitaria depende de la natu- diarios de IgA - en su leche (16)... raleza del antígeno, vía de entrada y también de la especie animal, pues en algunos gran parte de la IgA sérica procede de las mucosas (5). En las secreciones predomina la IgA, pero sólo en el calostro su concentración es superior a la sérica (6, 7). Biologia de la IgA secretora (Igh) La IgAs tiene alguna diferencia respecto a la sérica (8, 9, 10). Es preferentemente dimérica, incluso polimérica, con un alto PM de unos daltons. Contiene la llamada pieza J (PJ) (ejoiningu) inductora de la polimerización y que no es exclusiva de la IgAs (11, 12). La PJ se sintetiza en todas las células plasmáticas, pero sufre una degradación intracelular en las formadoras de IgG y no llega a funcionar (13). La unión de la IgA con la PJ ocurre en el plasmocito y ya se segrega en forma dimérica (14). La cantidad intracelular de PJ puede se el factor limitante que determine la proporción de IgA poliméricaliga monomérica (12). Se sintetizan unos 60 mglkldía de IgA, el doble que de IgG (30 mglkidía). Prerentado en e/ ZI MarnoGL Gui/leno Arce, Con /a colabor~ción de NESTLE'. La pieza secretoru (PS) es una glicoproteína (PM ) presente casi únicamente en las secreciones. Puede hallarse libre o unida a la IgA, sin que para ello intervenga la PJ (17, 18). Tiene dos funciones: aumentar la resistencia de la IgA frente a la proteolisis de las secreciones (5), y actuar de receptor celular, transportando la IgA dimérica a través de la célula epitelial (19, 20). También puede transportar IgM, pero tiene mayor afinidad por la IgA, por lo que sólo se fija a la primera cuando esta última está ausente (21). Sin embargo, nunca se une a la IgG o IgE. La PS es más primitiva que las inmunoglobulinas, aparece al 2.O mes de gestación, antes que la IgA y está presente en los agammaglobulinémicos. Por el contrario son excepcionales sus deficiencias (22, 23, 24). Su síntesis ocurre en las células epiteliales de las criptas de Lieberkuhn, pero va disminuyendo a medida que los enterocitos maduran y se dirigen hacia el vértice de la vellosidad. Este fenómeno no sucede en colon. donde la PS incluso permanece en la superficie epitelial (25). La IgA dimérica se dirige hacia el cercano epitelio, donde le espera la PS, aunque un porcentaje variable va también a

78 ~~~ 260 A. BLANCO QUIROS la circulación sanmínea. En condiciones patológicas y en la lactancia, esta derivación se incrementa mucho. Funciones de la IgAs a) Antiinjécciosa. La IgAs es la primera línea defensiva contra virus, parásitos y bacterias. Como dice Brandtzaeg (26, 27), realiza una inmunoex&sión en la superficie mucosa, puesto que no es absorbida. Esta función se basa principalmente en su capacidad aglutinante, evitando la adhesión de las bacterias al epitelio de la mucosa y la formación de colonias (1, 9). ya que sólo activa el complemento en contadas circunstancias (28) y tiene escasa participación en la citotoxicidad. b) AntiaLérgico. Este papel de la IgAs sigue muy controvertido (29, 30). Se dijo que las madres con tasas bajas de anticuerpos a proteínas vacunas en su calostro tienen más hijos alérgicos frente a ellas (31). Esta posible protección antialérgica podría ocurrir impidiendo la penetración del antígeno, o por otra parte, acelerando su eliminación biliar, en el caso de que ya hubiera pasado a la circulación sanguínea..yuhcla.re.r - ~~ de IPA 0 Hípado e IPA " " En los hepatocitos de las ratas hay una síntesis de PS tan alta como en los enterocitos (34), con un trasvase activo de IgA desde el suero a la bilis (18, 35, 36). Además se eliminan complejos antígeno-anticuerpo compuestos de IgA, funcionando como un mecanismo de depuración inmunológica. Un mecanismo similar fue investigado en la glándula mamaria, pero no llegó a comprobarse (37). Por el contrario, durante la lactación disminuye en las ratas el trasvase de IgA a la bilis, quizás por el descenso de IgA disponible al derivarse a la glándula mamaria, aunque más probablemente sea debido a las hormonas lactogénicas (38) porque los estrógeoos también influyen sobre la IgA de las secreciones vaginales y uterinas (39). Los hallazgos en animales no pueden generalizarse al hombre, porque la IgA sérica humana es mayoritariamente monomérica y por lo tanto, sin afinidad por la PS. Sin embargo, parece haber también un sistema de secreción biliar de IgA, aunque no sea tan efectivo como en los roedores (5) y quizás ocurra preferentemente a través de la oared de los conductos v no de los hepatocitos (40). La importancia fisiológica de la IgA biliar y su comportamien- En las secreciones intestinales hay un to enfermos con cirrosis alcohólica y aumento proporcional de IgA2. suponien- compresiones biliares es motivo actual de do el % de la IgA total, cuando en preoiupación el suero sólo representa el 10 %. Este hecho es importante porque las proteasas de ciertas bacterias, como H. influenzae o N. INMUNIDAD CELULAR DE LA MUCOSA DIGESmeningitidis destruyen la IgA1, pero no la TIVA IgA2 (19, 32). En enfermos con colitis ulcerosas o enfermedad de Crohn se descu- En la mucosa digestiva hay un gran brió un aumento en el colon de los anti- número de cel. plasmáticas pero tambiéri cuerpos IgA, (33) y también en los alérgi- linfocitos B y T, macrófagos, monocitos, cos una destrucción exagerada de IgAl en mastocitos, etc. Su distribución y porceulas secreciones orofaríngeas. La importan- taje varía mucho dependiendo de la localicia patológica que tenga el que una res- zación: placas de Payer (PP), lámina propuesta inmunológica sea de clase IgAl o pia, epitelio, etc. Un gran interés se está IgA2 está actualmente en estudio. centrando en los linfocitos interepiteliales.

79 INMUNOLOGIA DEL TRACTO DIGESTIVO 261 Se localizan en la zona basa1 del epitelio. entre los enterocitos y el numero oscila entre enterocitos. Su naturdeza, origen y función está resultando bastante misteriosa. Son escasos en el recién nacido y no aparecen en animales mantenidos libres de gérmenes, ni en los timectomizados (41). No permanecen más de 5-6 días en el epitelio y luego se cree que pudieran caer a la luz, pero sin ninguna pmeba de su fin. Se pensó que fueran células citotóxicas, quizás del tipo NK, O que tuvieran un origen relacionado con los mastocitos de la Iámina propia (42). Hay constancia de que los LIE tienen en su superficie receptores propios de los linfocitos T, pero con alguna peculiaridad. El 75 % presenta antígeno CD3 (T3) normal (alfalheta) y suele asociar el CD8 (T8). Una segunda población (12 %) tiene cadenas CD3 de tipo gammaldelta, parte asociando CD8 y parte mostrándose CD8 y CD4- (43). La importancia de esta subpoblación radica en que se incrementa dramáticamente en la enfermedad celiaca (44). Todavía habría una tercera población (7 %) CD3-, CD4- y CD8-. Los LIE CD3+ son capaces de segregar citoquinas como factor necrótico tumoral, interleukina-2 o interferon-gamma (43). Antígenos HLA-II Los antígenos de DR pertenecientes al sistema HLA-11 son necesarios para la trasmisión de información antigénica de las células presentadoras de antígeno a los linfocito~ inductores (45). Su expresión inadecuada en células que normalmente no los poseen se relaciona con la aparición de reacciones autoinmunes, como en la enfermedad de Graves-Basedow. Los enterocitos del vértice presentan antígenos DR. pero no los de las criptas. Este hallazgo planteó la posibilidad de que ciertos enterocitos actúen como pre- sentadores de antígeno, función reservada hasta ahora a monocitos y macrófagos. En el intestino hay otras células DR+, como linfocitos T y B, macrófagos, cel. dendríticas, cel. endoteliales y las cel. M. de las PP. En los celiacos en actividad se vio antígeno DR en los enterocitos de las criptas, hallazgo que todavía es pronto para que sea correctamente interpretado (46). Activación Linfocitana. En el intestino, el contacto antigénico ocurre preferentemente en las PP (47-48), que al estar cubiertas por unas células planas llamadas (<M», son fácilmente atravesables por los antígenos de la luz (49). En su interior hay linfocitos T y B, y un número escaso (5-10 %) aunque funcionalmente significativo, de macrófagos presentadores de antígeno (50-51). La sensibilización linfocitaria también puede producirse en la Iámina propia, o incluso fuera del aparato digestivo, p. ej. en la mucosa bronquial (52). Esto explica por qué la respuesta no se altera en ausencia de PP (53). Circulación linfotde inteshnal. Una vez producido el contacto antigénico (cpn'mera senab), los linfocitos B emigran a los ganglios mesentéricos, llegan al conducto torácico y finalmente a la circulación sistémica. Desde aquí, retornan a la Iámina propia y la mayoría se convierte en células plasmáticas formadoras de IgA. Algunos hacen una estancia intermedia en el bazo donde pueden volver a sensibilizarse, pero este paso intermedio no es obligado (51). La «segunda seña/> se produciría ya en la Iámina propia induciendo la inmediata conversión de esos linfocitos en plasmocitos formadores de IgA (53). La migración linfocitaria posiblemente esté regulada por receptores de superficie («homing receptorsu) que interaccionan con receptores del endotelio vascular, captando a unos determinados linfocitos para áreas linfoides muy concretas (54). Algunos autores pensaron que la propia PS par-

80 262 A. BLANCO QUIROS ticiparía en la selección linfocitaria, aunque parece improbable. Por otra parte, es conocido que los linfocitos vuelven con preferencia al órgano en el que contactaron con el antígeno: pulmón, intestino delgado, colon, etc. (55). Resticción de clase de inmunoglobuli na. Los plasmocitos de la lámina propia son una población bastante homogénea que en su gran mayoría forman IgA. Siempre intrigó por qué ocurre esta restricción. Una hipótesis es que los linfocitos estarían predeterminados a sintetizar IgA desde antes de su maduración y que por algún motivo se dirigirían luego al intestino (7). Otra teoría más actual, es que no hubiera tal ~redeterminación, sino que condicionantes adquiridos dirigiesen la maduración. La evolución hacia estas células formadoras de IgA. estaría facilitado por la persistente exposición al antígeno (56), situación que ocurre más fáciimente en las mucosas que en órganos linfoidcs sistémicos. Sin cmbargo. la inmediata emigración de los linfocitos, en cuanto contactan con los antígeuos intestinales, es un argumento en contra (57). Interacción entre linfocitos T y B. Cada vez es más evidente la participación de los linfocitos T en la maduración de los B (58). Las células T de las PP, pero no las del bazo, inducen la transformación de linfocitos B-IgM+ hacia B-IgA+, pcro no desde B-IgG+ hacia B-IgA+ (59). También parece que la maduración genérica de linfocitos B-IgM+ hacia B-IgA', sin paso previo por B-IgG+, lleva preferencialmente a la formación de IgA2, en lugar de IgAl (60). Los linfocitos T liberan un factor soluble que reorganiza los genes de IgM de los linfocitos B hacia genes de IgA. Otro factor estimularía la diferenciación de los linfocitos B-IgA+. Incluso, se habla de un tercer factor de carácter contrasupresor, que anularía la supresión previamente ejercida sobre la síntesis de IgA, pcro no sobre la de IgG o IgM (61, 62). Recientemente se pudo comprobar que los linfocitos T inductores de las PP liberan IL-5 que induce preferentemente la síntesis de IgA y que su acción se ve incrementada hasta 4-5 veces por la presencia de IL-4 (63). Los linfocitos T implicados en la maduración específica de linfocitos B-IgA+ residen primordialmente en los ganglios mesentéricos, aunque sus precursores se les encuentra en las PP. Estos linfocitos son células T-IgA+ FcRf, al igual que las células mediadoras de la supresión específica para la IgA (64, 65). De estas observaciones se deduce que la IgA podría participar en la reeulación de su mooia síntesis 166). En experimentos in vitro se compmeba que también es crítico el número de células T que se añaden a los linfocitos B intestinales. Cuando la proporción TIB es 112, aumenta la síntesis de IgA, pero va disminuyendo al aumentar los linfocitos T. hasta que desaparece si se alcanza la relación 511 (67). Al contrario de lo que sucede en la síntesis de las diferentes subclases de IgG, no parece que los linfocitos T intevengan en la diferenciación hacia células formadoras de IgAl o de IgA2 (68). Sin cmbargo este punto no está suficientemente claro, porque la producción, in vitro. de IgAl e IgA2 es aproximadamente y sin embargo, in vivo hay una mayor facilidad para producir IgAl (68). RFLACION ENTRE LAS DISTINTAS MUCOSAS Algunos linfocitos que son sensibilizados por antígenos de la luz intestinal terminan depositándose en otras mucosas, y no siempre vuelven al aparato digestivo. Así lo demostraron Fuhrman y Cebra (69) en ratones que inmunizaron intraduodenalmente con toxina colérica. observando posteriormente la aparición de células pro-

81 INMUNOLOGIA DEL TRACTO DIGESTIVO 263 ductoras de los anticuerpos específicos también en la mucosa respiratoria. Así mismo la presencia de anticuerpos frente a proteínas alimentarias o frente a gérmenes en la leche de mujer parece representar un sistema similar. Estos aspectos tienen gran interés práctico y se están realizando importantes hallazgos (70, 71). Por ejemplo, la ingestión de Streptococcus mutans induce anticuerpos IgA que defienden fren- te a la caries (72) y que aparecen simultáneamente en suero, saliva y lágrimas (73). Es probable que la inmunización en las PP induzca la producción de anticuerpos salivares de tipo IgA (74) pero todavía no se conocen suficientemente los sistemas de inrnunorregulación por lo que es pronto para manipular la respuesta inmunitaria secretora de forma que presente utilidad defensiva para el individuo. DOE. W. F.: The iacretory inrnnne ~yrtern of the intertine. Gut 1972; 13: S~nos~n, W.; KRAKAUER. R.; KLAEVEMAN. H. L.; REYNOLOS, H. Y.; NELSON, D. L.: S~mtory componeat deficiency: A diiorder of the IgA immune Jyrtem. N. Engl. J. Med. 1976: 294: TOMASI. T. B.: MCNAB, B.: Eliirtemo hnunitanb iecretor En Innunología Clínica. Ed. Fudenberg. H. H.: Stites, D. P.; Caldwell. J. L.; Wells, J. V. E1 Manual Moderno, Méjico 1982, pp VAN DER HEIDEN. P. J.; STOK, W.: BIANCHI, A. T. J.: Contrzbution of imnunog/obulin,ecreting cellr in the munke rndl Gtteitine to the total abackgroundr imnunoglobulin production. lmmunology 1987; 62: CUADRADO. E.: Inmunofirioiogía de la IgA. Inmunología 1982; 1: BRANDTZAEC. P.; BJERKE, K.: KETT. K.: KVALE. D.; ROGNUM. T. O.; SCOIT. H.: SOUID. L. M.: VALNES, K.: Prodaction and recretion of im~ mrinoglobuli#r inr the gartrointertinai trocl. Aan. Allergy 1987: 19: BRANDT~AEG. P.: Structuie, iyntheiir and ex terna1 trmrfer of mucoi~/ imnunoglobuiini. Ann. Immunol. 1"s. Pasteur 1973; 143C: TOMASI, T. B.; ZIEGELBAUM. S. D.: The rebctive gamma A globuliainr in cert6in body fluidi. J. Clin lnvcsi. 1963: 42: BEI.LANTI. J. A: Biologic iign+cnnce ofthe re^ cretory ganm~-a inrnunoglobulin. Pediarrici 1971; 48: CRABBB. P. A-: CARBONARA. A. O.; HEREMANS. J. F.: The normal hlrmon intertinal mucosa ui 6 mojor iource of Pf~in~ celir contoining gamma~a immunoglobuiin. Lab. lnvesi. 1961; 14: HALPERN, M. S.; KOSHLAND. M. E.: Novel rgbunit in recretoq IgA. Narure 1970; 228: GOODMAN. J. W.: WANG. A. C.: Inmunoglobulinai, ertnrctura, dioerridad y genética. El Manual Moderno, Méjico pp MOSMANN. T. R.; GRAVEL, Y.; WILLIAMSON. A. R.; BAUMALL, R.: Modificaton and feta of J-ch~in ia myelomo celir in the preience ond abience ofpolyme~c innvnoglobuhr. Eur. J Immunol. 1978; 8: LAWTON, A. R.; MAGE. R. G.: The ryntherii of iecretory IgA in the rabbit. Evidence fór iyntheiir ar an 111 dime,. J. lmmunol. 1969; 102: DELACROIX. D. L.: The hurnan inmunoglobulin, A iyrten: itr varcuiar c0m)brtment. Europea" Medical Presi. Bniselas p BRADTZAEG, P.: The iecretory inmune iy~ten of IBctBting hunan manmary gl~ndr compared with other exocnbe organr. Ann. NY Acad. Sci. 1983; 409: AHNEN. D. J.; BROWN. W. R.; KLOPPEL. T. M.: Semerory component: The polymen'c immuno~ giobulin receptor: Whoti in for the gortmente~ rology and hep~tologzit. Gasrroenrerology 1981; 89: UNDERDOWN. B. J.; DEROSE. J.; PLANT, A. G.: Dimlfide bonhg qfiecretory omponent to a ringh mononrer rublrnit in human recretory IgA. J. Immunol. 1977; 118: ANDRE. C.: Lei déficit, iélectzfi de Pimnunité dzgertive exiitent-il~? Gartroenterol. Clin. Biol. 1982: 6: HAUPTMAN. S. P.; TOMASI, T.: The iecretory kmune iyrten. En: Fudeberg. H. H. (ed.): B& and Clinical Inmlmology. Los Altos. California. Lange M. Publ. 1976; pp

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85 Bol Pediatr 1989; 30: CASOS CLINICOS Anemia de Blackfan-Diamond. A propósito de un caso &SUMEN: Se aparta un caso de anemia hipoplásica congénita o eritroblastopenia de Blackfan-Diamond de presentación tardía en un niño de 3 anos de edad. A propósito de este caso se revisan algunos aspectos de las aplasias eritrocíticas puras infantiles y especialmente los criterios de diagnóstico diferencial entre la anemia hipoplásica congénita y la eritroblastopenia transitoria de la infancia. PALABRAS CLAVE: ANEMIA HIPOPLASICA CONGÉNITA. ANEMIA DE BLACKEAN-DIAMOND. DIAMOND-BLACKEAN ANEMIA. APROPOS OF A CASE (SUMMARY): A case of congenital hypoplasric anemia or Diamond-Blackfan erythroblastopenia of late onset in a 3 years old child is presented. Apropos of this case some aspects of red cell aplasia in children are revisired and especially, the differential diagnostic criteria hetween congenital hypoplastic anemia and transient erythroblastopenia of childhood. KEY WORDS: CONGENITAL HYPOPLASTIC ANEMIA. BLACKFAN-DIAMOND'S ANEMIA. INTRODUCCI~N 90 % antes del primer año de vida (3, 4, 5, 6), aunque se han comunicado casos ra- Con los términos de anemia hipoplási- ros diagnosticados tan tarde como a los 6 ca congénita, eritroblastopenia de años de edad (7), e incluso en la edad BlacMan-Diamond, anemia congénita cró- adulta (8). nica arregenerativa, hipoplasia eritroidea primaria o eritrogénesis imperfecta, se describe un cuadro de anemia infantil poco frecuente caracterizado por una alteración congénita de la eritropoyesis. Aunque JOSEPHS (1) en 1936 comunicó los dos primeros casos, fueron DIAMOND y BLACKFAN (2) en 1738 los que, a propósito de cuatro observaciones individualizaron la entidad estudiando detalladamente el cuadro clínico y analítico. Desde entonces se han descrito más de doscientos casos en la literatura. Al menos la mitad son diagnosticados al nacer y el La publicación de nuestro caso consideramos puede tener interés, no sólo por la escasa frecuencia de presentación de esta entidad, sino también por su debut tardío, circunstancia poco común en este tipo de anemia. R.F.P.: Niño de 3 años 8 meses que es enviado por su pediatra para estudio de anemia.

86 268 F. ALVAREZ BERCIANO Y COLS. Antecedentes fa7nillares: Segundo de una serie de dos hermanos. Madre arritmia y soplo cardíaco. No consaguinidad ni otros datos de interés. con la existencia de aplasia selectiva de la serie roja (eritroblastopenia). hploración: Buen estado general. Afebril. Tinte subictérico con palidez de piel y mucosas. Fenotípicamente labios gruesos, cuello corto y raíz nasal hundida sin otras malformaciones aparentes. Auscultación cardiopulmonar normal. Abdomen blando y depresible sin masas ni hepatoesplenomegalia. No adenopatías. No discromías cutáneas ni otras alteraciones significativas. Somatomet6a: Peso: 17 kg.; Talla: 103 cm. (ambos en el percentil 75 de su edad). Datos comp/ementunos Henograma: Hb: 6,8 gr. %, Hto: 21,5 %, VCM: 80 u3, HCM: 25,9 %, CH- CM: 31,l %. Reticnlocitos: 2 por mil. Morfología eritrocitaria normal. Series blanca y plaquetaria normales en número y morfología. Estudio de médula ósea (Fig. 1): Celularidad abundante con series granulopoyética y trombopoyética bien representadas en sus distintos estadios madurativos. Disminución selectiva de la serie eritroide observándose únicamente eritroblastos aislados (3 %). Infiltración linfocitaria. No se objetivan blastos ni células extrañas a la médula ósea. Estos datos son concluyentes FIG. 1. Biopsia de méduh órea en la que re observan megacanocitor, rene blanca con for~ mar regmentadar y aurenciu de e/ementor de la serie rala Sideremiu: 145 garnmas %, capacidad total de fijación: 319, transferrina: 81 mg %. Elec&oforesis de hemoglobinus: Hb fetal: 5 %. Cariotipo: normal. Analítica convencional: (glucemia, uremia, ionograma, proteinograma, bilirnibina, transaminasas, función renal, estudios bacteriológicos y radiología de tórax, cráneo y huesos largos) normal. Evolución: a su ingreso no se instaura ningún tratamiento de entrada y tan sólc controles hematológicos periódicos dado que la primera posibilidad diagnóstica planteada, dada la edad del niño, fue la eritroblastopenia transitoria y secundaria a proceso infeccioso. A los 30 días de su ingreso la Hb es de 6,9 gr. % con ausencia de reticulocitosis, por lo que se instaura tratamiento con prednisona a dosis de 2 mgikgldía por vía oral. Al mes de iniciado el tratamiento se observa una ligera respuesta de la serie eritroide en

87 ANEMIA DE BLACKFAN-DIAMOND. A PROPOSITO DE UN CASO 269 médula ósea que se traduce a nivel de sangre periférica. A los dos meses la Hb es de 9 gr % y el Hto. de 27,5 %, cifras óptimas para el paciente, por lo que se reduce la dosis de esteroides progresivamente. Actualmente, y tras 5 años de evolución después del diagnóstico inicial, recibe dosis mínimas de esteroides (2 mg a la semana de prednisona) con lo que mantiene niveles de serie roja aceptables (entre 9 y 10 gr % de Hb y 30 % de Hto.). Teniendo en cuenta la insuficiencia medular hematopoyética, pueden diferenciarse dos grandes tipos de anemias aplásicas: a) Las anemias aplásicas propiamente dichas. en las que hay afectación simultánea de dos o tres series medulares. b) Las anemias hipoplásicas o eritroblastopenias puras, en las que se afecta de forma exclusiva o fundamental la serie roja. A su vez, estas últimas constituyen un gmpo de entidades que obedecen a múltiples causas, pudiendo aparecer de forma congénita o adquirida, aguda o crónica (9) (Tabla 1). Dentro de ellas, la forma congénita o anemia de Blackfan-Diamond es un trastorno poco frecuente que cursa con un cuadro clínico y unas anomalías de la serie roja bien definidas. Parece bien establecido que se trata de un proceso congénito, si bien no se conoce su modo de transmisión genérica. Aunque la mayor parte de los casos son esporádicos (3), se han descrito casos familiares para los que se ha invocado tanto un mecanismo de transmisión recesiva (10) como dominante (11). TABLA 1. CLASIFICACION DE ERITROBLASTQPENIAS PURAS LAS 1. Congénitas: Anemia de Blackían-Diamond 11. Adquiridas: A. Idiopáticas: Eritroblastopenia transitoria de la infancia Idiopitica del adulto. B. Asociadas a otros procesos: Agudas: Infecciones (hepatitis, monocucleosis. parotidiris...) Fármacos (Azatioprina, cloramfenicol. cotrimoxazol...) Anemias hemolíticas (micriiesferocitasis, drepaoocitosis...) Hiponutrición severa Anemia megaloblástica Insuficiencia renal aguda Crónicas: Timoma Tumores sólidas (carcinomas, linfomas...) Leucosis Enfermedades autoinmunes (lupus. artritis reumatoide...). La etiopatogenia de la enfermedad se conoce sólo parcialmente ya que la información existente es a menudo contradictoria. Se acepta actualmente la existencia de dos tipos de progenitores eritroides indistinguible~ morfoiógicamente: los BN-E (Burst formating units erythroid), células inmaduras no dependientes de la eritropoyetina y sí de factores linfomonocitarios, y los cm-e (Colony formating units erythroid), derivadas de las anteriores, dependientes de la eritropoyetina y que dan lugar a los proeritroblastos (12). En la anemia de Blackfan-Diamond se constata la existencia de células inmaduras de aspecto linfoblástico en médula ósea que parecen corresponder a proeritroblastos ya que sufren diferenciación eritroide

88 270 F. ALVAREZ BERCIANO Y COLS tras tratamiento esteroideo, así como elevación de la eritropoyetina sérica y urinaria (9, 13). Estos hechos podrían ser explicados por la existencia de alteraciones a nivel de las células progenitoras (BW-E y CFU-E), eritropoyetina anómala o falta de respuesta a la misma o inhibición de la eritropoyesis por factores exógenos de tipo inmunológico. Las alteraciones demostradas a nivel de las células progenitoras. presentes también en los eritrocitos, son muy diversas y fundamentalmente de naturaleza enzimática: persistencia de patrón enzimático propio de los hematíes fetales (14, 15) con déficit de glutatión reductasa (14), elevación de adenosín desaminasa (16, 17) y alteraciones del transporte de riboflavina (18). Asimismo, en los eritrocitos se han descrito otras características ofetales» tales como aumento de la H ~ F y presencia del antígeno SI;> a nivel de la membrana eritrocitaria (3, 15). En algún caso se han señalado anomalías cromosómicas, en especial alteraciones estructurales del cromosoma 1 (19). La existencia de eritropoyetina anómala se descarta por la respuesta normal de las células progenitoras frente a la eritropoyetina de pacientes con anemia de Blachfan-Diamond (3, 9). Algunos autores señalan faita de respuesta de los precursores eritroides a la eritropoyetina (3, 12, 13, 20), lo que indicaría la existencia de un defecto intracelular en los mismos. Finalmente, la inhibición de la eritropoyesis por factores de tipo inmunológico es demostrada por algunos autores y negada por otros, tanto en lo que se refiere a la existencia de factores séricos inhibidores (21. 22), como a la inhibición de la eritropoyesis originada por linfocitos T (13, 20, 23, 24). La heterogeneidad de estos resultados y del patrón hereditario, las posibles anomalías cromosómicas y asociación con otras malformaciones, sugiere que bajo el nombre de anemia de Blackfan-Diamond se engloben diversas entidades de distinta etiopatogenia, por lo que resultaría más apropiado el término de Síndrome de Blackfan-Diamond. Desde el punto de vista clínico el dato fundamental es la anemia, que habitualmente hace su aparición en edades muy tempranas. En la revisión efectuada por ALTER en 1979 (3), el 25 % de los casos se diagnostican al nacimiento, el 65 % antes de los 6 meses y el 90 % antes del primer año. Precisamente el interés de nuestro caso radica en la rareza de presentación tan tardía. El síndrome anémico es de instauración progresiva, lo que justifica su buena tolerancia incluso con cifras muy bajas de serie roja. Su cortejo sintomático incluye palidez de piel y mncosas y a veces taquicardia o soplo funcional. En la cuarta parte de los casos se describen malformaciones congénitas acompañantes únicas o múltiples. En la citada revisión de ALTER (3) sobre 229 casos, la anomalía más común fue el retraso estato ponderal. Otros hallazgos incluyen micro o macrocefalia, paladar hendido, anomalías oculares, cuello corto, anomalías del pulgar o cardiopatía congénita. Anaiíticamente se constata anemia normocítica y normocrónica con cifras muy bajas de reticulocitos. En un tercio de los pacientes se encuentra macrocitosis con normocromía (3). Las series blanca y plaquetaria son habitualmente normales (3, 25, 26). La médula ósea muestra conservación de las series granulocítica y megacariocíti-

89 ANEMIA DE BLACKFAN-DIAMOND. A PROPOSITO DE UN CASO 271 ca, mientras que la serie eritropoyética se ta de un proceso autolimitado y de resoluhalla ausente o en proporción inferior al ción espontánea cuyos mecanismos de pro- 10 % con bloqueo madurativo (27). ducción probablemente son múltiples: Acción tóxica directa del virus sobre los pre- Los valores de eritropoyetina son norcursores eriuoides, existencia de autoantimales o elevados y las cifras de H ~ F se cuerpos frente a los mismos o aumento de hallan moderadamente altas (3 a 8 por 100), lo mismo que las cifras de siderelas necesidades de factores madurativos, especialmente de folatos durante la infecmia, ferritina e índice de saturación de la transferrina (27). ción (3, 27, 28, 29). En la tabla 11 modificada de LIPTON y cols. (4) se señalan los El diagnóstico diferencial incluye todas datos más importantes para el diagnóstico las anemias normocrómicas y normocíticas diferencial entre las dos entidades: éstos (o macrocíticas) de presentación precoz. permiten habitualmente establecer el diag- Tras el examen de médula ósea revelador nóstico sin esperar al criterio evolutivo. de la aplasia eritrocítica pura. las posibili- Por lo que respecta al tratamiento, las dades diagnósticas se reducen solamente a dos: Síndrome de Blackfan-Diamond o formas graves pueden requerir transfusiones repetidas para mantener valores eritroblastopenia transitoria de la infancia. Esta última es una forma de aplasia eritroaceptables de serie roja, con el consiguiencitaria pura que se presenta tras una infecte riesgo de hemosiderosis transfusional que puede ser paliada mediante el uso de ción habitualmente respiratoria o gastroquelantes (3, 27). entérica banal y casi siempre vírica; se tra- TABLA 11. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL ENTRE EL SINDROME DE BLACKFAN- DIAMOND Y LA ERITROBLASTOPENIA TRANSITORIA DE LA INFANCIA Síndrome dc Blackfan-Diamond Edad comienza Herencia Malformaciones asociadas Anomalías eritrocitarias (aumento de H~F, Ag «i», patrón enzimático fetal) Volumen globular Aplasia eritrocitaria pura en médula ósea Proeritroblastos gigantes en médula ósra Respuesta a esceraides Pronóstico 90 % antes de 1 año Generalmente Aut. Rec. En % Sí 90 u3 o más No 85 % Períodos de control con riesgo de leucosis y hemocromatosis De O a 4 años No se hereda No hay Pueden aparecer No necesarios Excelente No secuelas

90 272 F. ALVAREZ BERClANO Y COLS. El síndrome de Blackfan-Diamond requiere para su control tratamiento esteroideo, empleándose habitualmente la prednisona a dosis de 2-4 mglkgldía por vía oral en tres tomas diarias: tras alcanzar niveles de Hb de 9-10 gr %, se reduce la dosis a la mínima necesaria para mantener estos valores, procurando administrar el fármaco a días alternos o dos días a la semana para evitar la inhibición suprarrenal. El % de los pacientes responden favorablemente a los esteroides, y en algún caso poco frecuente puedensuspenderse por completo (4, 30). En ausencia de resduesta esteroidea, por vía oral. se han señalado efectos beneficiosos con corticoterapia IV a dosis altas (31). En estos mismos casos, la adición de andrógenos tendría algún efecto favorable, si bien a costa de aumentar notablemente los efectos colaterales (27). Recientemente se han comunicado buenos resultados con la ciclosporina (32); el hecho'de que el principal efecto de la droga sea la inhibición específica de los linfocitos T, sugiere que éstos puedan jugar un papel importante en la patogenia de la enfermedad. Los resultados de la esplenectomía ensayada por algunos autores no parecen satisfactorios (27), de modo que para los pacientes corticorresistentes o corticodependientes, cabe pensar en el transplante de médula ósea (33); conforme mejoren las perspectivas de la enfermedad de injerto A contra huésped, este enfoque podría emplearse más a menudo en los casos graves. El pronóstico es bueno para los pacientes con buena respuesta esteroidea. No obstante, el hecho de que se hayan descrito algunos casos de evolución hacia diversas formas de leucemia (3, 34, 35), debe siempre tenerse en cuenta a la hora de establecer un pronóstico a largo plazo. l. JOSEPHS, H. W.: Anemia of infbncy and early childhood Medicine, 1936; 15: D~AMOND. L. K.; BLACKFAN. K. D.: Hypopiar~ tic ~nemia. Am. J. Dis. Child. 1938: 16: ALTER, B. P.; NATHAN. D. G.: Red celi aplmie in children. Arch Dis. Child. 1979: 14: LIPTON. J. M.; NATHAN, D. G.: Anemiai aplárico e hipopiánca. Clin. Ped. Nort. (Ed. Esp.), 1980; 2: MIL LE^, D. R.: EGtropoyeiif y ~nemia hipopiá- ~im. En Hematoiogogía Pediátkca, SMITH. C. H. Ed. Salvat. Barcel?na. 1985; pp PARDO PE~T, P.: Anemia apláiica. EnhblnrtopenrBr. En Hem~tologogíB Ciínk SANS SABRA- SN, J. Ed. Doyma. Barcelona. 1982; pp HANSEN. H. G.: Uber die errentielle Evthroblatopenie. Acra Haematol. 1911: 6: BALABAN. E. P.: BUCIIANAN. G. R.; GRAHAM, M.; FPSNKEL. E.: DiamondBIackfan ryndro~ne in addt patienti. Am. J. Med. 1981; 78: PÉnEz ARELLANO. J. L.: HERNANDEZ BATUECAS, J. L.; MORENO DE VEGA. V.; MAR~NEL MART~~ mz, L. M.; SANCHEZ SANCHEZ, R.: GONZALEZ VIUAR~N. R.: EGtrobiartopeni~; etiopstogenti, dhgnórticrco y tmtamiento, Rev. Clin Esp. 1988; 182: lo. DIAMOND, L. K.; WANG. W. C.; &.TER. B. P.: Congenital hypoplartic dnemi6. Adv. Pediat. 1976: 22: HAMILTON. P. J.; DAWSON. A. A.: GALLOWAY. W. H.: Congenital erythroid hypoplmtic ane~ mia in mother anddaugther Arch. Dis. Child. 1974; 49: SIEFF. C.: Pure red ceil apl&. Br. J. Haematol. 1983; 14: FEEDMAN. M. H.; AMATO. D.: SAUNDERS, A; H~DDLESTON, W.: Eythroid colony guw:l in

91 ANEMIA DE BLACKFAN-DIAMOND. A PROPOSITO DE UN CASO 273 congenital hypoplartic anemia. J. Clin. Invesr. 1976; WANG. W. C.; MENTZLR. W.; AITER. B. P.: Congenital hypopiartic snemi~. Comp/ementi and addinonol on clinicoi orpectr of Dinmond- Blackfnn ryndrone. Blood cells. 1978; 4: WANG. W. C.: MENTZER, W. C.: Direrentintion of tranrient erytrobl~itopenio of childhoodfim congenitd hypoplartic anemig. J. Pediatr. 1976; 88: GLADER. B. E.: BACKER. K.: DIAMOND. L. K.: Eleievofed erythrocyte ddenorine deromin~re ~ctivity in congenital hypopi~rtic ~nemb. N. Eng. J. Med. 1983; 309: WHITEHOUSE, D. B.: Adenorin deraninme ecti~ vity in Bl~chfan-Diamond ryndrome (letter). Lancet, 1984; 11: MENTZER. W. C.; WANG, W. C.; DIAMOND. L. K.: An anormality of tibgiibvin metabohn in congenitdl hypoplartic anemid. Blood. 1971; 46: DIAMOND. L. K.: Conyenitai hybobls~tic Bne~ u... mia. Hzitoec~l and clinicd arpecti. Blaod celis, 1978; 4: NATHAN. D. G.; CLARKE. B. 1.; HILLMAN. D. G.; ALTER. B. P.; HOUSMAN. D. E.: Erythroid precznorr in congenitd hypoplartic (Diamond~ B/acRfan) anem2. J. Clin. Invest. 1978; 61: ORIEGA, J. O.; SHORE, N. A,; DUKES, P. P.; HAMMOND. D.: Congenital hypoplartic anemi~. Inhibition of erythropoieizi by rara fiom pa~ fientr with congenitd hypopi~~tic dnemk. Blood, 1971; 41: GEUER, G.: KRIVET, W.: ZALUSKY. R.: ZANJA- M,, E. D.: Lach oferythropoietic hhibitory ef fect of remm fiom patienti with congenital pure red 'el/ ~pfari~. J. Pediar. 1971; 86: HOPFMAN, R.: ZANJANI, E. D.; VILA, J.: LUT~ TON. J. D.; WASSERMAN. L. R.: Diamond- Bl~ckfan ~yndrone: Lymphocyte medioted rupprerion of erythropoierü. Science, 1976; 193: SIEINBERG, M. H.; COLEMAN. M. F.; PENNEBA. KEn, J. B.: Di6mond~Blackfan ryndrome: evr dence for T cell rnediated rubpreiion of ery~ throid deveiopment nnd a iemn blocking fe^ tor arrocibted with renziion. Br. J. Haernatol. 1979; 41: BUCHANAN. G. R.; ALTER, B. P.: HOLTKAMP. C. A,; WALSH, E. G.: Recuento y función de /m p/oquetar en la anemia de Diamond~ Blackfm. Pediarrics (Ed. Esp.), 1981; 12: ALTER. B. P.: Thumbr andanen&. Pediatrics. 1978; 62: VELA. E.; BASTIDA. F.: En?mb/a~topenio. En Anemias cn /a iejincia. M.D.P. Monografías dc Pediarda. Tomo 11. Jarpyo Eds. Madrid DICKERMAN, J. D.: Ehblartopeni~ tr~nritotxa inf~ntdplreita de non1j5e1to por lrna reticulocitorii e hlperplmi eritroide de /a médula óren. Pediatrics, 1981: 11: W~cuius. R.; WEBER. T. H.: Tmrient erythvob/~ftopeniz in childhood Acia Ped. Scand. 1978; 67: MORENO MAR~N, J.; REPISO GONZÁLEZ. R.; OR- TEGA MARTOS. L.: Conrideracioner octuo(er robre la anemia de Blackf~n~Diamond. aporta^ ción de un nuevo cnro. Arch. Pediatr. 1971; 26: Ozsoum, S.: High dore of infravenour corti corteroid for a p~fient with Dianond-Blackfan ryndrome refractary to ciariicsl prednzione treotment. Acta Haematologic. 1984; 71: SEIP. M.; ZANUSSI. G. F.: CiCIOrpo+zil en el trotamiento de lo anemia de Diamond-Bl#ckfm rktente a loi erteroidei. Acta Ped. Scand. (Ed. Esp.). 1988; 1: IRIONDO. 1.: Complete recovery of hemopoieizi f&wing bone mormw traniplant in a patz2nt with unr8~bonriue conyenito/ hvboblartic oneu... min (Blockfan-Diamond 'yndrome). Blood. 1984; 64: WASSER, T. S.; YOLKEN, R.; MILLER, D. R.: ~ongenitk hypoplartic anemia (Blockfan- Diamondryndrone) teninating in acute Te- logenovr ledemzi. Blood. 1978; 11: KRISHMAN. E. U.; WEGENER, K.; GARG, S. K.: Congenital hypoplartii ~nemia tenindting in acute promyelocyric leukemia. Pediatrics, 1978; 61: FRANCISCO ALVAREZ BERCIANO Semi& de Pediahúl Hospital San Agustín

92

93 ~ ~. ~. ~... ~ ~ ~~.~...~~ ~~~~ ~~ Bol Pediatr 1989: 30: Síndrome de Rett. A propósito de dos nuevos casos RESUMEN: Se presentan dos casos con Síndrome de Rett, entidad clínica que afecta sólo a niñas, con característico fenotipo de desarrollo neurológica y sin marcadores biológicos diagnósticos, cuyo interés radica en su divulgación. ya que probablemente se trata de la encefalopatía progresiva más frecuente en la infancia, en la que las estereotipias manuales en forma de lavado de manos son una de sus características específicas. PALABRAS CLAVE: SíNDROME DE RETT. ENCEFALOPAT~A PROGRESIVA. A~ISMO INFANTIL. REWS SYNDROME: APROPOS OF TWO NEW CASES (SUMMARY): We report two cases of Rett's Syndrome. a clinical entity that affects only fcmale infants, with characteristic phenotype of neurologic development and without diagnostic biologic markers, whose interest lies in his divulgation because it is probably the most frequent progressive encephalopathy in infancy. One of his typical and especitic characteristics is the washing handsu stereotypies. KEY WORDS: REII-S SYNDROME. PROGRESSIVE ENCEPHALO- PATHY. INEANTILE AUTISM. Desde que en 1966 RETT (1) describiese un síndrome de aatrofiu cerebrd con hzperumonieniu» que afectaba exclusivamente a niñas con conducta autística, ataxia, apraxia de la marcha, pérdida de la expresividad facial y estereotipias particulares de las manos, y en 1983 HAGBERG, AICARDI, DIAS y RAMOS (2) presentasen la primera revisión del síndrome con sus características definitorias, el número de casos descritos ha aumentado vertiginosamente, recogiéndose más de 600 familias en revisiones recientes. Este peculiar síndrome representa en la actualidad muy probablemente la encefalopatía progresiva más frecuente de la in- fancia (3). y ha sido objeto de dos comunicaciones en España, con 15 casos (4) y 6 casos (5) respectivamente. A continuación describimos someramente dos casos clínicos, a la vez que revisamos los conocimientos más recientes sobre el Síndrome de Rett. S. M. L. niña de 5 años y 6 meses de edad que presenta desde los 3 años y medio deficiente aprendizaje y mala coordinación para subit y bajar escaleras. Un hermano fallecido por carcinomatosis meníngea, una hermana normal. Embarazo, parto y período neonatal normales, con Sección de Neuropediatría. Hoipital Marqué, de Vaideci//s. Facuitad de Medicina, Ueiveriid~d de Cantobna. Santander.

94 276 L. A. LASTRA MP LRTINEZ Y COLS. peso de g. Marcha sin ayuda con 12 meses. Evolución normal del lenguaje. Desde los 2 años en jardín de infancia, con buena adaptación, y después de los 4 años en colegio, en donde observan retraso en comparación con los niños de su edad. En la exploración se aprecia zurdera, gran torpeza motora, ligera hipotonía muscular generalizada y depresión simétrica de los reflejos tendíneos. Lenguaje escaso y dislálico, pobreza de expresión y dificultad para la construcción de frases. Comprensión escasa. En el estudio psicológico se objetiva reuaso evolutivo de grado ligero-medio, que afecta a todas las áreas del desarrollo, siendo más acusada en la motricidad. Exploraciones complementarias normales: hemograma, glucosa, urea, ácido úri- CO, iones, ph y gases, GOT, GPT, LDH, CPK, fosfatasas alcalinas, amonio, ácido láctico. Líquido cefalorraquídeo (bioquímica: células, proteínas y cultivo) normal. Serorreacciones a lúes, toxoplasma, mbeola y herpes negativas. Estudio inmunológico normal. Fondo de ojo normal. TAC cerebral normal. EEG con actividad basal normal, interrumpida por gmpos generalizados de complejos punta onda irregulares de 1 a 2 segundos de duración, que se inducen mediante fotoestimulación. Potenciales evocados de tronco cerebral normales. Electrorretinograma normal. Aminoácidos en sangre y orina normales o negativos. Actividad de N-acetil-a-D-Hexosaminidasa en leucocitos, ácidos orgánicos en orina, hidrolasas ácidas (8-Dgalactosidasa, N-acetil-S-D-glucosaminidasa. a-d-glucosidasa, a-sialidasa), determinados en el Instituto de Bioqu'hica Clínica de Barcelona, normales. Biopsia conjuntiva1 normal A partir de los 6 años y 3 meses de edad presenta mioclonias con afectación de la conciencia, siendo tratada con valproato sódico con cierto éxito, pero sumándose posteriormente crisis acinéticas que sólo se controlan parcialmente mediante la asociación de clonazepam. En los años siguientes presenta también crisis de hipertonía, y episodios de ausencias, habiendo sido necesaria la utilización de diversos fármacos antiepilépticos en mono y politerapia, y desapareciendo definitivamente las manifestaciones epilépticas a los 10 años de edad. Desde los 7 años se ha producido un deterioro físico y psíquico progresivo, Con 9 años y 6 meses presentaba escoliosis, atrofia muscular generalizada y contracturas en flexión en pies y en rodilla derecha. Aproximadamente 2 meses después comenzó a efectuar movimientos en las ma- hc. 1. Caro ciínico n.o I

95 SINDROME DE RE=. A PROPOSITO DE DOS NUEVOS CASOS 277 nos como de lavado o frotación (Fig. l), y casi simultáneamente episodios de hiperventilación sin factor desencadenante alguno, así como tendencia a la mirada frontal. Desde los 10 años y 4 meses situación caquectizante por las graves dificultades paca la alimentación, que han justificado la administración de complementos dietéticos. Y. H. C. niña de 2 años y 7 meses que presenta desde los 2 años de edad pérdida de funciones previamente adquiridas, tanto motoras como verbales, con frecuentes y fáciles caídas. y movimientos estereotipado~ en las manos. Simultáneamente episodios de hiperactividad e irritabilidad, sin causa aparente, en los que aumenta la frecuencia e intensidad de los movimientos de las manos. La relación con el medio ambiente es cada vez menor y la sintomatología descrita es cada vez más intensa. Exámenes complementarios normales: hemograma, sedimento y cultivo de orina, y bioquímica sanguínea (calcio, fósforo, aldolasa, urea, proteínas totales, fosfatasas alcalinas. GOT, GPT, LDH, ácido láctico, equilibrio ácido-base, amonio). Aminoácidos en sangre y en orina normales o negativos. Electroencefalograma normal. Potenciales evocados acústicos, ópticos y somatosensoriales normales. Cariotipo 46, XX normal. TAC cerebral con mínima atrofia cortical generalizada. Hija única, sin antecedentes familiares de interés. Embarazo y parto normales, salvo amniorrexis superior a 24 horas y bajo peso para la edad gestacional con g. para una talla de 46 cm. y perímetro cefálico de 32,> cm. Período neonatal sin complicaciones. Desarrollo psicomotor normal, saivo discreta lentitud en el desarrollo del lenguaje. En la exploración destaca mala colaboración, con llanto continuo y poco contacto con el medio ambiente, muy frecuentes -casi constantesmovimientos estereotipados en forma de lavado de manos (pig.-2). Se lleva con frecuencia las manos a la boca y se las muer- RG. 2. Caso clíciínico n. o 2 de. Marcha torpe, con aumento de la base de sustentación. Reflejos tendíneos ligeramente deprimidos, sin asimetdas en la su- Discusio~ bida automática de escaleras ni en el apo- El Síndrome de Rett constituye en la yo de manos. Pares craneales normales. actualidad una entidad clínica bien defini- No signos de afectación piramidal, extra- da cuya incidencia ha sido calculada en piramidai ni cerebelosa. 1 / niñas en Suecia (6) y Escocia (7),

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